Progranulin als neue therapeutische Zielstruktur für die Immunmodulierung im dukateln Adenokarzinom des Pankreas: Seine Rolle bei der Chemoresistenz

• Antragstellerin: Phyllis Fung-Yi Cheung, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 428311423

Gemcitabin(GEM) bleibt ein Eckpfeiler der PDAC-Behandlung, allerdings ist die Wirksamkeit der GEM therapie aufgrund von inhärenter oder erworbener GEM-Resistenz begrenzt. Während zellautonome Resistenzmechanismen bereits ausgiebig untersucht wurden, wird auch ein Einfluss von Immunzellen der Tumormikroumgebung diskutiert. Aus sterbenden Tumorzellen freigesetzte immunstimulatorische schadensassoziierte molekulare Muster(DAMPs) können immunogenen Zelltod(ICD) auslösen. Wir haben zuvor gezeigt, dass Progranulin (auch granulin,PGRN) ein wichtiger Immunmodulator ist, der die Immunevasion von Tumorzellen über den Lysosomen-Autophagie-Weg reguliert. Wir vermuten daher, dass PGRN PDAC-Zellen vor durch zytotoxische Zellen vermittelten, DAMP-induziertem ICD schützt und somit zur GEM-Resistenz beitragen könnte.Wir zeigen in einer mit GEM behandelten PDAC-Patientenkohorte, dass eine hohe PGRN-Expression sowohl Gesamtüberleben als auch das krankheitsfreie Überleben der Patienten vorhersagen kann. In GEM-behandelten, Patienten-abgeleiteten Xenograft-Modellen wurde eine höhere PGRN-Expression in resistenten Tumoren mit geringer NK-Zell-Infiltration im Vergleich zu partiellen Respondern beobachtet. Co-Kulturexperimente zeigen, dass die GEM-Behandlung eine starke NK-Zell-vermittelte Anti-Tumor-Zytotoxizität gegen PDAC-Zellen mit PGRN-Suppression induziert. Die Kombination von PGRN-Blockade und GEM verlängerte das Überleben eines aggressiven spontanen PDAC-Mausmodells mit wiederhergestellter NK-Infiltration und Zytotoxizität signifikant. Bemerkenswerterweise wurde nur in den mit PGRN-Ab und in Kombination behandelten Tumoren ein erhebliches Maß an GzmB-Signalen in apoptotischen Tumorzellen beobachtet, nicht jedoch in mit GEM-Monotherapie behandelten Tumoren.Eine frühere Studie zeigte, dass erhöhte Autophagie Tumorzellen durch Abbau von GzmB vor NK-vermittelter Zytotoxizität schützt. Angesichts der positiven in-vivo-Wirkung der PGRN-Blockade auf die Sensibilisierung von PDAC-Zellen für GEM sowie der berichteten Autophagie-fördernden Rolle von PGRN zielt dieses Projekt darauf ab, den zugrunde liegenden Mechanismus des Autophagie-vermittelten GzmB-Abbaus in PDAC-Zellen zu analysieren. Die Hauptziele des Projekts sind:1)Untersuchung der Rolle von PGRN-Blockade und GEM bei der Förderung der NK-vermittelten Anti-Tumor-Zytotoxizität über den Autophagie-abhängigen GzmB-Abbauweg; 2)zu untersuchen, ob NK die Schlüsseleffektoren bei der Anti-Tumor-Zytotoxizität sind, die bei die Kombinationsbehandlung durch in-vivo-NK-Zell-Depletion induziert wird;3)Untersuchung der klinischen Bedeutung von PGRN, Autophagie und NK-Zell-Infiltration bei GEM-behandelten PDAC-Patienten. Mit den vorgeschlagenen funktionellen Experimenten möchten wir einen neuen therapeutischen Aspekt der PGRN-Blockade bei der Sensibilisierung von PDAC-Zellen für GEM beleuchten, nicht nur durch Aktivierung der NK-Zellaktivität, sondern auch durch Störung von GEM-Resistenz durch Beeinträchtigung des GzmB-Abbaus.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen