Molekulare Charakterisierung des NASH-assoziierten HCCs

• Antragsteller: Dr. Christopher Schrecker
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 428434284

Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) und die weiter fortgeschrittene nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH) stellen weltweit führende Ursachen von terminalem Leberversagen und hepatozellulärem Karzinom (HCC) dar. Durch die Adipositas-Pandemie ist es zu einem rasanten Anstieg von NAFLD und NASH gekommen, der wiederum zu einer dramatischen Zunahme der HCC-Inzidenz führen wird. NASH-assoziierte HCCs entstehen oftmals ohne zugrundeliegende Zirrhose und sind bei Diagnosestellung meist größer und kurativen Therapieansätzen weniger zugänglich als HCCs anderer Genese. In den letzten Jahren hat sich das molekulare Verständnis des Virus- und Alkohol-assoziierten HCCs deutlich verbessert; das NASH-assoziierte HCC ist jedoch nach wie vor unzureichend charakterisiert. Ziel des Projekts ist eine umfassende Charakterisierung der molekularen Aberrationen, die der NASH-assoziierten Karzinogenese zugrunde liegen. Gewebe- und Blutproben von Patienten mit NASH und NASH-assoziiertem HCC sollen mittels Exom- und RNA-Sequenzierung umfangreich untersucht werden. Zunächst werden wir die genetische Landschaft von NASH-assoziierten Tumoren charakterisieren, sowie deren Treibermutationen und aberrant aktivierte Signalwege identifizieren. Wir vermuten, dass sich NASH-assoziierte HCCs bezüglich ihrer Treibermutationen von HCCs anderer Genese unterscheiden. Im Anschluss werden wir die onkogenen und immunologischen Signalwege untersuchen, die durch Auslösen eines prämalignen Felddefekts zur Tumorentstehung beitragen. Schließlich sollen mittels Liquid Biopsy das HCC-Screening von Patienten mit NASH optimiert, und pharmakologisch intervenierbare Aberrationen beim fortgeschrittenen NASH-assoziierten HCC identifiziert werden. Letztlich werden unsere Ergebnisse die Entwicklung zielgerichteter Therapien für das NASH-assoziierte HCC beschleunigen und somit den deletären Folgen der Adipositas-Pandemie entgegenwirken.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Andrew Intlekofer