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Die Entwicklung des Antikörper-Repertoires gegen Rhinoviren und Hausstaubmilben in Relation zu Krankheitsbeginn und –persistenz des Asthma bronchiale: Eine hochauflösende Analyse bei Menschen und Mäusen

Fachliche Zuordnung Klinische Immunologie und Allergologie
Förderung Förderung von 2019 bis 2024
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 428518790
 
Erstellungsjahr 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Asthma ist die häufigste und komplexeste chronische Atemwegserkrankung im Kindesalter und ist gekennzeichnet durch Entzündungen und Verengungen der Atemwege, akute Atembeschwerden und langfristige Folgeerscheinungen. Mehrere Umweltfaktoren, darunter Rhinoviren (RV) und Hausstaubmilbenallergene (HDM), tragen zur Entstehung von Asthma in der frühen Kindheit bei. Die Sequenzabhängigkeit, Mechanismen und Auswirkungen dieser Virus-Allergen-Synergie bei der Entstehung und dem natürlichen Verlauf von Asthma werden weltweit noch intensiv untersucht. In zwei unabhängigen Versuchsansätzen wurden Mäuse a) zunächst intranasal mit RV1B infiziert und 10 Tage nach der Infektion einem HDM- Sensibilisierungsprotokoll für insgesamt 8 Wochen unterzogen (Modell 1) oder b) nach 4 Wochen anfänglicher HDM-Behandlung mit RV1B infiziert und 10 Tage nach der Infektion wurde die Sensibilisierung mit HDM fortgesetzt (Modell 2). In der Lungenhistologie zeigte sich, dass die zusätzliche RV-Infektion in beiden Modellen keinen Einfluss auf die HDM-induzierte Atemwegsentzündung und die Anzahl der schleimproduzierenden Becherzellen hatte. Eine auf Durchflusszytometrie basierende Analyse der Immunzellen zeigte, dass in der bronchoalveolären Lavage (BAL) der HDM-Tiere von Modell 2 vermehrt Immunzelluntergruppen vorhanden waren, während dies bei HDM/RV-Mäusen nicht der Fall war. In beiden Modellen wurden in der BAL von HDM-Tieren IL-17 und TNF-a nachgewiesen, nicht jedoch bei HDM/RV-Mäusen. HDM/RV-Tiere (Modell 2) wiesen im Vergleich zu HDM-Mäusen weniger extrazelluläre Vesikel (EVs) in der BAL auf, insbesondere CD115b- und AN2-positive Marker, die mit Makrophagen, Perizyten und Fibroblasten assoziiert sind. Unsere Ergebnisse deuten auf eine RV-induzierte Immunmodulation bei HDM-bedingten Effekten hin, die mit der Zeit nachlässt. Wir untersuchten diese Determinanten auch in Bevölkerungsuntergruppen von PAPS (n 220, geboren 2002-2007) und MAS (n 106, geboren 1990), zwei deutschen Geburtskohortenstudien, in denen Kinder bis zum Schulalter beobachtet wurden. In der PAPS- Kohorte fanden wir im Alter von 1 Monat hohe Konzentrationen mütterlicher IgG-Antikörper gegen RV VP1 (RVsIgG)-Spezies (A, B, C) und deren Serotypen, die nach 7 Monaten abnehmen oder verschwinden. Neue RVsIgG, induziert durch eine RV-Infektion, treten im Alter von 1, 2 und 3 Jahren bei 87 %, 94 % und 95 % der Kinder auf. Die Längsschnittanalyse zeigt eine zunehmende Konzentration und fortschreitende Stabilisierung der „dominanten“ Speziesund Serotypspezifität, was auf eine „Prägung“ der RVsIgG-Reaktion hindeutet. Eine eingehende Analyse der mit den 37 Serotypen des Mikroarrays erhaltenen Signale deutet stark auf ein sehr hohes Maß an Kreuzreaktivität zwischen den meisten der untersuchten VP1-N-terminalen Peptide hin, insbesondere innerhalb und zwischen den RV-A- und RV-C- Spezies. Im Alter von 3 Jahren sind RV-C (c025p1), gefolgt von RV-A (01p1/12p1) und RV-B (69p1) die dominierenden Spezies (Serotypen). Eine „frühe“ RV-IgG-Reaktion war sowohl im Alter von 1 bis 3 Jahren (p < 0,001) als auch im Schulalter (p 0,024) mit einem „hohen“ Phänotyp verbunden. In beiden Geburtskohortenstudien, Keine Eigenschaft der RVsIgG- Antikörper gegen VP1 (Spezies- oder Serotypspezifität, „hohe“/„niedrige“ Werte, „frühe/späte“ Reaktion) stand mit einem der untersuchten mutmaßlichen Determinanten (Geschlecht, atopische Vererbung, Vorkommen und Häufigkeit von URI und LRI vor dem dritten Lebensjahr, frühe Exposition gegenüber HDM usw.) oder, am wichtigsten, mit dem Auftreten von Asthma im Schulalter in Zusammenhang. In der MAS-Geburtskohorte war eine IgE-Sensibilisierung gegen HDM in jungen Jahren mit höheren RVsIgG-Serumwerten für RV-A, RV-B und RV-C im Alter von 10 Jahren verbunden, nicht jedoch mit Asthma im Schulalter. Unsere Ergebnisse bei Mäusen deuten auf eine RV-induzierte Immunmodulation von HDM-bezogenen Ergebnissen hin, die mit der Zeit nachlässt und die Ausprägung von Asthma nicht beeinflusst. Dieses Ergebnis bestätigt unsere Arbeitshypothesen nicht. Unsere Längsschnittanalyse in zwei Geburtskohorten zeigt jedoch unseres Wissens zum ersten Mal die Prägung der IgG-Reaktion auf RV VP1 in der frühen Kindheit, die durch immundominante RV-Arten und -Serotypen gesteuert wird, die auch die Hierarchie der Serotyperkennung definieren, die hauptsächlich auf der VP1-Sequenzhomologie und wahrscheinlichen Kreuzreaktivität basiert.

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