Identifizierung molekularer Mechanismen der Lungenkrebsmetastasierung

• Antragstellerin: Michela Serresi, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Pathologie
• Förderung: Förderung seit 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 428550787

Die Metastasierung stellt den Endpunkt der Tumorgenese dar und wird üblicherweise in einem unheilbaren Stadium diagnostiziert. Die molekularen Mechanismen der Metastasierung und Biomarker für eine frühzeitige Intervention sind größtenteils unbekannt. In unserem gegenwärtigen Antrag planen wir solche Mechanismen und Biomarker in Nagetier-Modellen des aggressiven Lungenkarzinoms zu identifizieren. Unser Hauptziel ist es, den schrittweisen Prozess der Tumorprogression, von der Bildung des Primärtumors über die Intravasation in den Blutkreislauf bis hin zur Extravasation und der Besiedelung der neuen metastatischen Niche originalgetreu zu rekapitulieren. Wir haben spezielle orthotopische Tiermodelle generiert und charakterisiert und diese für eine systematische Aufgliederung des Metastasierungsprozesses mit zwei unabhängigen in vivo GOF (Gain-of-Function)-Screens in einem Mauswirt und einem genomweiten GOF-Screen in einem Rattenwirt kombiniert. Neben anderen bemerkenswerten Beobachtungen wiesen beide GOF-Screenings bei der Maus auf eine leichte transkriptionelle Amplifikation von KRAS als Treiber für primäres Tumorwachstum und Metastasierung hin. Die Validierung von acht weiteren Onkogen-Kandidaten neben KRAS läuft derzeit in immunkompetenten Mausmodellen für Lungenkrebs. Hier bitten wir um die Fortsetzung der DFG-Unterstützung zur Fertigstellung dieses Projektes mit folgenden Zielen: •Abschluss der funktionalen Validierung von KRAS, um Einblicke in die Mechanismen zu gewinnen, durch die die KRAS-Amplifikation das Wachstum von Lungentumoren und die Bildung von Metastasen fördert. •Validierung von acht Kandidaten für Metastasen in vivo und – wenn es die Zeit erlaubt – Charakterisierung des Wirkungsmechanismus. • Ausweitung unserer Strategie für Screening im genomweiten Maßstab, aufbauend auf dem Screening-Pilotprojekt, das im vorhergegangenen Projekt durchgeführt wurde.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen