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Zielgerichtete Therapie von Prostatakrebs-Stammzellen

Fachliche Zuordnung Reproduktionsmedizin, Urologie
Förderung Förderung von 2019 bis 2024
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 428660029
 
Erstellungsjahr 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Das Prostatakarzinom ist die häufigste bösartige Erkrankung bei Männern. Eine erfolgreiche Behandlung hängt entscheidend von der vollständigen Beseitigung des Tumors ab, um ein Wiederauftreten der Erkrankung zu verhindern. Trotz bedeutender Fortschritte bei der Therapie des Prostatakarzinoms in den letzten Jahren stellen die Tumorheterogenität, verursacht durch Krebsstammzellen, sowie das Verbleiben von Tumorzellen an den chirurgischen Schnitträndern nach wie vor große Herausforderungen dar, was häufig zum lokalen Wiederauftreten der Erkrankung führt. Daher sind dringend neue therapeutische Ansätze erforderlich, die sowohl auf Prostatakrebszellen als auch auf Prostatakrebs-Stammzellen abzielen. Die Photoimmuntherapie (PIT) ist eine innovative Behandlungsoption, die Antikörper mit lichtaktivierbaren Photosensibilisatoren (PS) kombiniert, um bei Bestrahlung mit sichtbarem Licht selektiv den Tod von Krebszellen auszulösen. Dabei wird das umliegende gesunde Gewebe geschont und das Risiko von Nebenwirkungen minimiert. Im vorliegenden Projekt haben wir den neuen Silizium-Phthalocyanin-Fluoreszenzfarbstoff WB692-CB2 als PS für die PIT von Prostatakrebszellen untersucht. WB692-CB2 ist der erste lichtaktivierbare PS, der über einen Maleimid-Linker direkt an Cysteine gekoppelt werden kann. Wir koppelten WB692-CB2 an humanisierte Antikörper mit Cysteinen in den schweren Ketten, die speziell an die Tumorantigene PSMA, CD44 und EpCAM binden. Die resultierenden Antikörper-PS-Konjugate zeigten eine hohe Affinität und Spezifität gegenüber antigen-positiven Prostatakrebszellen und Prostatakrebs-Stammzellen und induzierten nach Bestrahlung mit rotem Licht einen schnellen Zelltod. Darüber hinaus wurden additive Effekte durch PIT beobachtet, wenn zwei verschiedene Antigene auf denselben Zellen gleichzeitig anvisiert wurden. Unsere Studien zeigten, dass nach der PIT reaktive Sauerstoffspezies gebildet werden und Pyroptose, eine spezifischen Form des Zelltods, induziert wird, die eine Immunantwort des Patienten gegen die Krebszellen auslösen kann. In ersten in vivo Experimenten führte die PIT zu einer signifikanten Verringerung des Tumorwachstums und einer Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit. Zusammenfassend unterstreicht unsere Studie das Potenzial des neuen Phthalocyaninfarbstoffs WB692-CB2 als PS sowohl für die fluoreszenzbasierte Detektion als auch für die PIT von Krebs. Durch das spezifische Targeting von Prostatakrebs- und Prostatakrebs-Stammzellen sowie die Induktion einer systemischen Anti-Tumor-Immunantwort durch Pyroptose bietet dieser Ansatz eine vielversprechende Perspektive für eine künftige verbesserte Therapie von Prostatakrebspatienten.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

 
 

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