Etablierung des Mikrobioms im kritischen Zeitfenster für neonatale Sepsis – Auswirkungen auf die langfristige Vulnerabilität von Frühgeborenen mit einem Geburtsgewicht < 1500g

• Antragsteller: Professor Dr. Christoph Härtel
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 428687216

Frühgeborene mit einem Geburtsgewicht < 1500g tragen ein hohes Risiko für eine Infektion und die nachfolgende Entwicklung von Inflammations-bedingten Erkrankungen. Die wissenschaftliche Hypothese unseres Antragsvorhabens lautet, dass die frühe Etablierung des Mikrobioms kritisch für die langfristige Vulnerabilität von VLBWI ist. In einer großen VLBWI-Kohorte betrachten wir eine gestörte Mikrobiometablierung als Risikofaktor für die Entwicklung einer neonatalen Sepsis, welche eine persistierende Dysbiose zur Folge haben kann. Primäres Ziel unseres Antragsvorhabens ist die Charakterisierung von Unterschieden im Mikrobiom zwischen VLBWI mit Sepsis und nicht betroffenen Kindern sowie die Klärung der Frage, ob diese „Sepsis-Muster“ mit klinischen Endpunkten in der frühen Kindheit assoziiert sind. Spezifische Ziele sind:(1) Charakterisierung des Mikrobioms vor Entwicklung einer Sepsis im Vergleich zu nicht betroffenen Kindern vergleichbaren Risikoprofils (Vorhersage der Sepsis)(2) Bestimmung des Metaboloms von Frühgeborenen und Vorhersage der metabolischen Kapazitäten von co-existierenden Bakterien im Mikrobiom von Kindern mit Sepsis und nicht betroffenen Kindern (3) Entwicklung von prognostischen Regressionsmodellen einschließlich Mikrobiom/Metabolom-Mustern zur Vorhersage von chronischen Erkrankungen des ehemaligen Frühgeborenen.Für das Antragvorhaben werden Infrastrukturen von etablierten Populations-basierten Studien der Universitätskinderklinik Lübeck genutzt, u.a. die Immunoregulation of the Newborn (IRoN) Studie, welche immunologische Aspekte der Immunität-Mikrobiom-Interaktion bei Frühgeborenen untersucht. Um Ziel 1 zu verfolgen, werden wir prospektiv das Darmmikrobiom von Frühgeborenen mit ähnlichem Sepsisrisiko [Lebenstag 1-28] untersuchen. Wir werden vergleichende Mikrobiomanalysen (Sepsis, Kontrollen) mittels 16S rRNA-, Whole Genome- und Metagenom-Sequenzierung durchführen. Um Ziel 2 zu erreichen, werden Metabolite in Stuhl- und Urinproben von Frühgeborenen (Sepsis vs. Kontrollen) mit NMR-Spektroskopie bestimmt. Mittels systembiologischer Verfahren werden in silico funktionelle metabolische Modelle konstruiert, welche komplexe Zusammenhänge im Ökosystem Darmmikrobiom vorhersagen können (Austausch von Metaboliten zwischen Bakterien). Alle Mikrobiom/Metabolom- Daten werden bioinformatisch in eine Plattform integriert, um Muster für „Sepsis“ und „Resilienz“ zu spezifizieren. Diese Muster können aufgrund des longitudinalen Studiendesigns auf ihre Nachhaltigkeit in der Kindheit validiert und in prognostische Regressionsmodelle für Langzeitoutcome integriert werden (Ziel 3). Die vulnerablen Frühgeborenen werden detailliert phänotypisiert mit speziellem Fokus auf Gedeihen und Lungenfunktion, da insbesondere die Rate an chronischer Lungeninsuffizienz sehr hoch ist (~30%). Diesbezüglich bauen wir auf eine bereits etablierte Infrastruktur, die das Potenzial für eine lebenslange Nachbeobachtung hat.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen