Experimenteller und klinischer Proof-of-Concept zur Etablierung der Stammzelltherapie beim akuten Leberversagen nach Leberteilresektion

• Antragsteller: Professor Dr. Bruno Christ; Privatdozent Dr. Hans-Michael Tautenhahn
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 428832822

• Erstellungsjahr: 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Thrombospondin-1 (THBS1) gilt als negativer Prädiktor der Leberregeneration nach partieller Hepatektomie (PHx). Die zellulären und molekularen Wirkungen von THBS1 sind jedoch weitgehend unbekannt. Wir haben in verschiedenen Maus- und Rattenmodellen akuter und chronischer Leberschädigungen gezeigt, dass mesenchymale Stromazellen (MSC) die Leberfunktion verbessern und die Regeneration nach partieller Hepatektomie unterstützen. Wir stellten die Hypothese auf, dass MSC mit THBS1 und dessen Wirkungen interferieren könnten. Daher war es unser Ziel, diese Interferenz zu belegen und die beteiligten zellulären und molekularen Mechanismen zu entschlüsseln. In einem Mausmodell der 2/3-PHx erniedrigte die Transfusion von MSC die Konzentration des zirkulatorischen und hepatischen THBS1. In der Leber verringerten MSC den THBS1-vermittelten Anstieg von TGF-β, einem Aktivator der parenchymalen Plastizität, und unterstützten so die epitheliale Integrität und die Leberregeneration. Mechanistisch verringerten MSC die Sekretion von THBS1 aus Thrombozyten und aus nicht-parenchymalen Leberzellen. Nach PHx reduzierten MSC die Anzahl der Thrombozyten in der Leber, während sie gleichzeitig deren Aktivierung stimulierten. Darüber hinaus verringerten sie die Rekrutierung anderer Entzündungszellen in der Leber und unterstützten so die Regeneration nach PHx.Bei Patienten, die sich dem ALPPS-Verfahren oder einer Leberteilresektion unterzogen, fanden wir, ähnlich wie bei Mäusen, die Koinzidenz von hohem THBS1/TGF-β und den Verlust der Gewebe- und Funktions-Homöostase, was auf einen kausalen Zusammenhang hinweist. Diese Analogie könnte daher klinisch die Perspektive eröffnen, die MSC-Therapie zur Unterstützung der Leberregeneration und -funktion nach komplexen Leberoperationen zu etablieren. Das muss jedoch weiter klinisch untersucht werden.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Mitochondrial Transfer by Human Mesenchymal Stromal Cells Ameliorates Hepatocyte Lipid Load in a Mouse Model of NASH. Biomedicines, 8(9), 350.
  Hsu, Mei-Ju; Karkossa, Isabel; Schäfer, Ingo; Christ, Madlen; Kühne, Hagen; Schubert, Kristin; Rolle-Kampczyk, Ulrike E.; Kalkhof, Stefan; Nickel, Sandra; Seibel, Peter; von Bergen, Martin & Christ, Bruno
  
• Co-Culture of Human Mesenchymal Stromal Cells and Primary Mouse Hepatocytes. Methods in Molecular Biology, 151-165. Springer US.
  Hsu, Mei-Ju; Christ, Madlen & Christ, Bruno
  
• Greasy hair against obesity. Signal Transduction and Targeted Therapy, 6(1).
  Nickel, Sandra & Christ, Bruno
  
• Hepatectomy-Induced Alterations in Hepatic Perfusion and Function - Toward Multi-Scale Computational Modeling for a Better Prediction of Post-hepatectomy Liver Function. Frontiers in Physiology, 12.
  Christ, Bruno; Collatz, Maximilian; Dahmen, Uta; Herrmann, Karl-Heinz; Höpfl, Sebastian; König, Matthias; Lambers, Lena; Marz, Manja; Meyer, Daria; Radde, Nicole; Reichenbach, Jürgen R.; Ricken, Tim & Tautenhahn, Hans-Michael
  
• Mesenchymal Stromal Cells Inhibit Thrombocyte Secretion to Protect Liver Damage after Partial Hepatectomy in the Pig. Eur Surg Res 2021:62:166–220.
  Nickel S., Christ M., Henschler R. et al.
  
• Mesenchymal stromal cells mitigate liver damage after extended resection in the pig by modulating thrombospondin-1/TGF-β. npj Regenerative Medicine, 6(1).
  Nickel, Sandra; Vlaic, Sebastian; Christ, Madlen; Schubert, Kristin; Henschler, Reinhard; Tautenhahn, Franziska; Burger, Caroline; Kühne, Hagen; Erler, Silvio; Roth, Andreas; Wild, Christiane; Brach, Janine; Hammad, Seddik; Gittel, Claudia; Baunack, Manja; Lange, Undine; Broschewitz, Johannes; Stock, Peggy; Metelmann, Isabella ... & Christ, Bruno
  
• Mesenchymal stromal cells provide hepatic support after extended hepatectomy by modulating thrombospondin-1/TGF-β. Zeitschrift für Gastroenterologie. Georg Thieme Verlag KG.
  Nickel, S.; Tautenhahn, HM; Vlaic, S.; Christ, M.; Henschler, R.; Tautenhahn, F.; Burger, C.; Kühne, H.; Erler, S.; Roth, A.; Wild, C.; Brach, J.; Hamad, S.; Gittel, C.; Baunack, M.; Lange, U.; Broschewitz, J.; Stock, P.; Metelmann, I. ... & Christ, B.
  
• Multimodale Therapie bei Lebermetastasen kolorektaler Karzinome in kurativer Intention. Die Chirurgie, 93(7), 652-658.
  Tautenhahn, Hans-Michael; Nickel, Sandra; Kindler, Eva Maria & Settmacher, Utz
  
• Approaching Thrombospondin-1 as a Potential Target for Mesenchymal Stromal Cells to Support Liver Regeneration after Partial Hepatectomy in Mouse and Humans. Cells, 13(6), 529.
  Tietze, Lysann; Christ, Madlen; Yu, Jiyeon; Stock, Peggy; Nickel, Sandra; Schulze, Annelie; Bartels, Michael; Tautenhahn, Hans-Michael & Christ, Bruno
  
• Building up a model family for inflammations. Journal of Mathematical Biology, 89(3).
  Reisch, Cordula; Nickel, Sandra & Tautenhahn, Hans-Michael