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Projekt
Die entzündliche Nische des Knochenmarks in der Myelofibrose als Ziel Nanomedizinischer Therapeutika
Antragsteller
Dr. Nicolas Chatain, Ph.D.; Dr. Alexandros Marios Sofias
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Förderung
Förderung seit 2019
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 417911533
Das fibrotische Knochenmark (KM) in klassischen Philadelphia-Chromosom-negativen myeloproliferativen Neoplasien (MPN) setzt sich aus hämatopoetischen Zellen und nicht-hämatopoetischen Stromazellen zusammen, die wechselseitig die Proliferation, das Überleben und die Transformation fördern. Der maligne Klon ist Träger von sich gegenseitig ausschließenden treibenden Onkogenen: JAK2V617F, mutiertes Calreticulin oder Thrombopoietin-Rezeptor. Die wechselseitige Manipulation des malignen Klons und seiner Nachkommen, z. B. dysplastischer Megakaryozyten, und des Stromas erzeugt ein entzündliches Milieu und bewirkt die Umprogrammierung in eine krankheitsfördernde Mikroumgebung im KM, einschließlich fibrotischer Gewebebildung (Myelofibrose). Die aberrante Reprogrammierung der Nische stört einerseits die Expression verschiedener Entzündungsfaktoren und andererseits die rhythmische Regulation von Zellzyklus und Proliferation. Die zirkadiane Uhr und die daran beteiligten Gene sind für die Abstimmung vieler physiologischer Funktionen wie Stoffwechsel, Angiogenese und Entzündung verantwortlich. Die Dysregulation von Genen der zirkadianen Uhr wird mit der Entstehung von Tumoren, einschließlich akuter myeloischer Leukämie, in Verbindung gebracht. Wir beobachteten eine Dysregulation der Genexpression der zirkadianen Uhr in CD34+ MPN-Zellen und mutierten Megakaryozyten sowie eine Hochregulierung des Fibrose-fördernden Faktors Sulfatase 2 (SULF2), die durch das Hormon Melatonin beeinflusst werden können. Darüber hinaus haben wir gezielte Nanoformulierungen entwickelt, um den Transport von Therapeutika in bestimmte Organe, wie die Milz und das KM, zu verbessern. Hier werden wir nun (i) die dysregulierte zirkadiane Uhr als potenzielles therapeutisches Ziel bei MPN bewerten, (ii) die Rolle von SULF2 bei Myelofibrose untersuchen und (iii) die Wirksamkeit der Kombination von zugelassenen und neuen Medikamenten bei MPN analysieren. Für alle drei Ziele werden wir nanomedizinische Rezepturen für die Verabreichung von niedermolekularen Inhibitoren sowie von siRNA-basierten Therapeutika in vivo entwickeln und die Daten mit ergänzenden Ex-vivo-Techniken wie Einzelzell-RNAseq und Multiplex-Färbung kombinieren. Die Möglichkeit, eine einzige Formulierung mit zwei Therapeutika zu beladen und diese Formulierungen mit aktiven Ziel-Liganden auszustatten, wird die Verabreichung von Kombinationstherapien an einzelne Zellziele erleichtern. Darüber hinaus werden wir die mehrstufige, multimodale Bildgebung zur nicht-invasiven Überwachung des Krankheitsverlaufs und der biologischen Verteilung der verschiedenen Nanotherapeutika in vivo einsetzen. Zusammenfassend erwarten wir, dass wir durch Strategien der bildgesteuerten Medikamentenapplikation die zirkadiane Uhr sowie SULF2 als Angriffspunkte für Medikamente bei MPN identifizieren und dadurch gegen die myelofibrotische Progression intervenieren können.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
