Gewebespezifische HLA-DPB1-reaktive T-Zellen in der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation

• Antragsteller: Dr. Sebastian Klobuch
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 428862083

Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) ist für Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie (AML) eine kurative Therapieoption. Die kurative Wirkung beruht auf der hauptsächlich T-Zell-vermittelten Immunantwort des Spenders gegen die Leukämiezellen des Patienten. Spender T-Zellen erkennen über Histokompatibilitätsantigene präsentierte Peptide auf den Leukämiezellen und vermitteln so den Transplantat-gegen-Leukämie (graft-versus-leukemia, GvL)-Effekt. Jedoch kann durch Spender T-Zellen auch eine Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankung (graft-versus-host disease, GvHD) ausgelöst werden, welche lebensbedrohlich verlaufen kann. Ein wesentliches Ziel der Forschung ist es, die Spender T-Zellen gezielter gegen Leukämiezellen zu richten, ohne eine GvHD auszulösen. Hierzu ist die Identifizierung von Antigenen erforderlich, welche ausschließlich oder hauptsächlich auf malignen Zellen exprimiert werden. Ein mögliches Zielantigen ist das HLA-Klasse II Molekül DPB1, welches unter nicht-entzündlichen Bedingungen präferentiell auf hämatopoetischen Zellen exprimiert wird. Allgemein wird bei der Spendersuche nach einer Übereinstimmung in HLA-A, -B, -C, -DR, und -DQ gesucht. Aufgrund des genetischen Kopplungsungleichgewichts zwischen diesen HLA-Molekülen und HLA-DP stimmt bei 80% der unverwandten HSZT mindestens ein HLA-DPB1-Allel mit dem Patienten nicht überein. Auf Patientenseite wirken diese HLA-DPB1 "Mismatches" als starke Alloantigene, über die CD4+ T-Zellen des Spenders Leukämiezellen nach HSZT eliminieren und die bei hämatopoetischer Expression eine selektive GvL-Reaktion auslösen können. Wir konnten zeigen, dass der adoptive Transfer von allo-HLA-DPB1 reaktiven Spender T-Zellen in immundefiziente Mäuse, in denen HLA-DPB1+ AML Blasten eines Patienten angewachsen waren, zu einer antigen-spezifischen Eradikation der Leukämie führt. Allerdings kann im Menschen unter inflammatorischen Bedingungen HLA-DP auch auf nicht-hämatopoetischen Zellen hochreguliert werden und so eine GvHD vermitteln. Unsere Vorarbeiten zeigen, dass unter allo-HLA-DPB1 reaktiven CD4+ T-Zellen spezifische Klone existieren, die selektiv hämatopoetische und nicht-hämatopoetische Gewebezellen erkennen. Daher sollen im ersten Schritt des beantragten Projektes, HLA-DPB1 präsentierte Peptide aus verschiedenen hämatopoetischen und nicht-hämatopoetischen Zellen durch Massenspektrometrie identifiziert werden. Mit Hilfe der Peptidsequenzen können anschließend gewebespezifische HLA-DPB1 restringierte CD4+ T-Zellen generiert werden. Aus T-Zell-Klonen, die selektiv hämatopoetische Zellen lysieren, sollen die T-Zell-Rezeptoren (TZR) kloniert werden. Mit Hilfe des TZR-Transfers kann diese Antigenspezifität auf T-Zellen anderer Spender übertragen werden. Zukünftig sollen allo-HLA-DPB1 reaktive TZR, die selektiv hämatopoetische Zellen erkennen und darüber potenziell einen GvL-Effekt ohne GvHD vermitteln, für den klinischen Einsatz nutzbar gemacht werden.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Niederlande
• Gastgeber: Professor Dr. J.H. Frederik Falkenburg