Fehlgesteuerte Immunantwort gegen gewöhnliche Krankheitserreger als Grundlage für die Entstehung akuter lymphoblastischer Leukämie im Kindesalter

• Antragstellerin: Katharina Gössling, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin ; Hämatologie, Onkologie ; Rheumatologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 428917761

Hypothese dieser Studie ist, dass eine fehlgesteuerte Immunantwort gegen gewöhnliche Krankheitserreger des Kleinkindalters die Entstehung einer ETV6/RUNX1 positiven akuten lymphatischen pro B-Zell Leukämie (BCP-ALL), der häufigsten Leukämie des Kindesalters, begünstigt.Ziele:I. Etablierung und Validierung einer experimentellen Plattform zur Immunphänotypisierung: Zur Untersuchung der infektionsgetriggerten Immunantwort sollen mononukleäre Zellen des peripheren Blutes zunächst gesunder Spender mit typischen Antigenen, denen Kinder in früher Kindheit exponiert sind, stimuliert werden. Dazu gehören Bakterien (z.B. H. influenzae, S. pneumoniae), Viren (z.B. RSV), Pilze (z.B. Candida species), Vakzine (z.B. Infanrix®) sowie Toll-like Rezeptor Liganden. Monozyten- und T-Zell-Zytokine sollen im Zellüberstand mittels ELISA gemessen werden. PBMC Subpopulationen sollen flusszytometrisch untersucht werden und klinische Basisparameter, wie Immunglobulinspiegel und CRP, im Serum gemessen werden. II. Messung des Zytokinprofils von Patienten mit ETV6/RUNX1 positiver BCP-ALL und ihren Eltern im Vergleich zu einer gesunden Kontrollkohorte (TRIO Ansatz): Das Zytokinprofil von 15-20 BCP-ALL Patienten mit dem ETV6/RUNX1 Subtyp nach abgeschlossener Dauertherapie und vollständiger Immunrekonstitution und deren Eltern (TRIO) soll mit einer altersangepassten Kontrollkohorte verglichen werden. Weisen Patienten und Kontrollen funktionelle Unterschiede auf, soll der zugrunde liegende Signalweg genauer analysiert werden und die genetischen Polymorphismen der entsprechenden, an diesem Signalweg beteiligten, Kandidaten-Gene untersucht werden. III. Analyse des Einflusses der detektieren Immundysregulation auf die Leukämogenese der ETV6/RUNX1 BCP-ALL: Um den Einfluss der unter II detektieren Unterschiede im Zytokinprofil auf Entstehung und Wachstumsverhalten von leukämischen Zellen zu untersuchen, sollen Proliferation, Apoptoseverhalten und Autophagie sowohl von ETV6/RUNX1 Leukämie-Zelllinien, als auch von primären Maus Sca1 ETV6/RUNX1 Knochenmarkszellen unter Einfluss entsprechender rekombinanter Zytokine oder anderer Immunmodulatoren untersucht werden. Dies soll Grundlage für ein in vivo Mausmodell sein, in dem eine Immunmodulation zur Prävention der ETV6/RUNX1 BCP-ALL getestet werden soll. IV: Anwendung eines bioinformatischen Vorhersagemodells für das Zytokinprofil von ETV6/RUNX1 Patienten: Parallel dazu soll ein vom Kooperationspartner bereits etabliertes bioinformatisches Berechnungsmodell angewendet werden, mit dem anhand publizierter SNP Datensätzen von ETV6/RUNX1 Patienten ein Zytokinprofil vorhergesagt werden kann. Ziel dieser Studie ist es, das komplexe Zusammenspiel von immunologischen und genetischen Faktoren in der Entstehung einer ETV6/RUNX1 BCP-ALL zu verstehen und die experimentelle Grundlage für die Entwicklung präventiver, immunmodulatorischer Strategien zu bilden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen