Immune Dysregulation leading to Acute Lymphoblastic Leukemia ('ID2ALL')
Hematology, Oncology
Rheumatology
Final Report Abstract
Es wird postuliert, dass Kinder mit einer angeborenen Immundysregulation in Kombination mit einem bereits pränatal schon vorhandenen prä-leukämischen Klons ein hohes Risiko haben, eine Vorläufer B- Zell-Leukämie (BCP-ALL) zu entwickeln. Wir haben die Immunprofile von pädiatrischen Patient*innen mit zwei verschiedenen genetischen BCP-ALL-Subtypen nach vollständiger Immunrekonstitution mindestens zwei Jahre nach Therapieende im Vergleich zu einer gesunden Kontrollkohorte sowie deren Eltern bestimmt (n = 101). PBMCs wurden mit verschiedenen Stimuli (virale, fungale und bakterielle Pathogene/Antigene/PAMPs) stimuliert und Zytokine der angeborenen und adaptiven Immunantwort im Zellüberstand gemessen. Es zeigten sich signifikante Unterschiede im Immunprofil der ETV6::RUNX1-BCP-ALL-Patienten im Gegensatz zu den BCP-ALL-Patienten mit einer ALL mit highhyperdiploiden Chromosomensatz. Die anti-bakterielle und antivirale Immunantwort waren generell signifikant erhöht, wobei die R848- (TLR8-Stimulation) und Influenza-induzierte IFNa und IL-17- Antwort am stärksten erhöht war. Im Vergleich dazu waren die Immunprofile von Nabelschnurblutzellen mit und ohne den prä-leukämischen ETV6::RUNX1-tragenden Klon nicht verschieden, so dass daraus abgeleitet wird, dass das hyper-inflammatorische Immunprofil spezifisch für diejenigen Patient*innen ist, die am Ende auch eine Leukämie entwickeln. Ca. 1-5% aller Neugeborenen tragen einen präleukämischen Klon. Ein genetisches Screening auf den präleukämischen Klon ist bereits mittels Trockenblutkarten möglich (5), jedoch fehlt ein weiterer Marker, um diejenigen zu identifizieren, die im weiteren Verlauf ihres Lebens die Leukämie entwickeln (ca. 0,1-1%). Dieser „eine“ Marker konnte zwar nicht gefunden werden, dennoch scheint das proinflammatorische Zytokinprofil spezifisch für die Patientenkohorte zu sein, so dass das Screening hierauf eine mögliche Idee für ein zukünftiges Screening für das Entwickeln einer ETV6::RUNX1- positiven ALL darstellen könnte. Aufgrund der bisher nicht erforschten Immunantwort gegen SARS-CoV-2 unter den Leukämiepatienten, ergänzten wir unser Stimulationspanel um den SARS-CoV-2-Stimulus. Dabei fiel zufällig in der gesunden Kontrollkohorte eine erhöhte SARS-CoV-2-spezifische IL-6-Antwort auf, die sechs Wochen nach Influenza-Vakzinierung deutlich vermindert war, während die antiinflammatorische SARS-CoV-2-spezifische IL-1RA-Antwort deutlich erhöht war nach der Impfung. Eine weitere molekulargenetische Aufarbeitung zeigte die Umprogrammierung der Monozyten auf Transkriptebene sowie eine reduzierte systemische Inflammation nach Impfung. Es wurden also unspezifische protektive Effekte gegen SARS-CoV-2 durch eine Impfung gegen Influenza postuliert.
Publications
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Induction of trained immunity by influenza vaccination -impact on COVID-19. PLOS Pathogens, 17(10), e1009928.
Debisarun, Priya A.; Gössling, Katharina L.; Bulut, Ozlem; Kilic, Gizem; Zoodsma, Martijn; Liu, Zhaoli; Oldenburg, Marina; Rüchel, Nadine; Zhang, Bowen; Xu, Cheng-Jian; Struycken, Patrick; Koeken, Valerie A. C. M.; Domínguez-Andrés, Jorge; Moorlag, Simone J. C. F. M.; Taks, Esther; Ostermann, Philipp N.; Müller, Lisa; Schaal, Heiner; Adams, Ortwin ... & Netea, Mihai G.
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The Microbiome in Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia. Cancers, 13(19), 4947.
Oldenburg, Marina; Rüchel, Nadine; Janssen, Stefan; Borkhardt, Arndt & Gössling, Katharina L.
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In Utero Development and Immunosurveillance of B Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. Current Treatment Options in Oncology, 23(4), 543-561.
Rüchel, Nadine; Jepsen, Vera H.; Hein, Daniel; Fischer, Ute; Borkhardt, Arndt & Gössling, Katharina L.
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Cytokine Hyperresponsiveness in Children With ETV6::RUNX1-positive Acute Lymphoblastic Leukemia After Challenge With Common Pathogens. HemaSphere, 7(2), e835.
Rüchel, Nadine; Oldenburg, Marina; Janssen, Stefan; Pandyra, Aleksandra A.; Liu, Wei; Vasileiou, Eleni; Hein, Daniel; Jepsen, Vera Helena; Fischer, Ute; Picard, Daniel; Kögler, Gesine; Hauer, Julia; Auer, Franziska; Beer, Angelina; Adams, Ortwin; MacKenzie, Colin; Jaeger, Martin; Netea, Mihai G.; Borkhardt, Arndt & Gössling, Katharina L.
