Modellierung der zerebellären Pathologie bei Ataxie-Teleangiektasie: Untersuchung von ATM-defizienten Mäusen versus humanen iPS Zellen

• Antragsteller: Professor Dr. Georg Auburger; Professor Dr. Zoltan Ivics
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 429443222

Ataxie-Teleangiektasie (A-T) wird verursacht durch Mutationen im "ataxia-telangiectasia-mutated" (ATM) gene, das eine autosomal rezessive Multi-System-Krankheit verursacht, einschließlich neurologischer Dysfunktion. Die am besten studierte Funktion von ATM ist als Koordinator der Signaltransduktion bei DNA-Schaden-Reparatur. Allerdings spielen zusätzliche, bisher kaum verstandene Funktionen von ATM wahrscheinlich kritische Rollen beim neurodegenerativen Phänotyp von A-T. Das Verständnis der molekularen Grundlagen vieler Krankheiten, darunter A-T, wurde behindert durch das Fehlen geeigneter in vivo (Tier) und in vitro (Zellkultur) Modelle, die die Krankheitsphänotypen genau widerspiegeln. Als wichtige Neuerung kann jetzt die Reprogrammierung von somatischen Zellen in induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs) mit nachfolgender Generierung von krankheitsrelevanten Zelltypen in vitro die Gelegenheit bieten, die molekulare und zelluläre Basis der Pathogenese aufzuklären. Besonders neurologische Krankheiten profitieren in großem Maßstab von iPSC-Krankheits-Modellen, weil Zelltypen des Zentralnervensystems wie Neuronen typischerweise nur in postmortalen Geweben zur Untersuchung kommen.In diesem Projekt bauen die beiden Antragsteller auf ihrer komplementären Expertise auf zu (1) Maushirn OMICS-Niveau Analysen von Ataxie-Mechanismen mit Störung der Funktion von Purkinje-Neuronen und (2) zur fortgeschrittenen genetischen Manipulation von iPSCs. Ziel dieses Projekts ist es, detaillierte Einsichten zu gewinnen in die zellulären Pfade, die dem neurodegenerativen Phänotyp bei A-T zugrunde liegen.Organotypische Schnitt-Kulturen aus Atm-/- Mäusen werden benutzt um von DNA-Schäden und von Oxidativem-Stress ausgelöste Neuroinflammation und Autophagie-Störungen zu studieren, sowie auch die synaptischen Funktionen von ATM. Weiterhin werden globale Transkriptom und Proteom Analysen von Kleinhirnproben aus Atm-/- und Wildtyp Mäusen uns erlauben, in unvoreingenommener Weise neue zelluläre Pfade und Biomarker der neuronalen Funktion von ATM zu dokumentieren. Parallel dazu werden isogene Paare von Patienten-entnommenen iPSC Linien und ihre genetisch korrigierten Entsprechungen zur Modellierung von A-T etabliert.Die isogenen Paare an Zelllinien werden genutzt, um neuronale Progenitoren abzuleiten und in vitro zu charakterisieren. Als Ergebnis wird dieses Projekts wertvolle Einsichten in die Pfade und Mechanismen der Krankheit erbringen, und zell-basierte Modelle zum Studium von A-T assoziierter Neurodegeneration, die neuartige Ziele für zukünftige Therapien definieren können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen