Beseitigung schädlicher retroviraler Integrationen im frühesten Stadium der genomischen Invasion

• Antragsteller: Professor Dr. Alex Greenwood, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Evolutionäre Zell- und Entwicklungsbiologie der Tiere ; Evolution, Anthropologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 429450856

Menschliche Genomen bestehen etwa 8% aus endogenen Retrovirale Elementen, die einen größeren Anteil des Genoms als Genen umfassen. Viele Wirbeltiere in ihren Genomen gleiche oder mehr viralähnliche DNA aufweisen. Daher spiegelt eine Großteil des Wirbeltiergenoms den Prozess der Virusinvasion wider, wobei sich Wirt und Virus aneinander anpassen. Die Dynamik dieses Teils des Genoms unterscheidet sich wesentlich von der der Gene. Die Geschwindigkeit dieses adaptiven Prozesses und der Mechanismen bleiben jedoch unklar. In den meisten Wirbeltieren liegt der Grund für diese Unklarheit darin, dass der Prozess vor Millionen von Jahren abgeschlossen wurde, so dass die kritischen adaptiven Veränderungen von nachfolgenden nicht-adaptiven Mutationen nicht unterscheidbar sind. Sind die meisten ERVs in hohem Maße abgebaut, insbesondere in dem Retrovirus-Hüllgen, das beim Eintritt in die virale Wirtszelle beteiligt ist? Es ist unklar, wie und wie schnell diese Degradation während der Koevolution von Wirt und Virus auftritt. In ähnlicher Weise zeigen viele endogene Retroviren Anzeichen einer Rekombination. Es ist unklar, ob es sich um Varianten handelt, die nach der Endogenisierung aufgetreten sind, und wurden ausgewählt oder waren frühe Ereignisse, die dafür verantwortlich sind, die Endogenisierung zu ermöglichen. Eine wichtige Ausnahme bei Säugetieren zur uralten Endogenisierung wird im Koala (Phascolarctos cinereus) beobachtet, der gegenwärtig eine genomische retrovirale Invasion durch das Koala-Retrovirus, KoRV, durchmacht. Wir haben Hinweise aus der Untersuchung von KoRV, dass die Geschwindigkeit der retroviralen Adaption an den Wirt sehr schnell ist und in den frühesten Stadien durch Rekombination mit bereits etablierten endogenen Retroviren im Wirtsgenom weitgehend vermittelt wird. Diese Elemente unterbrechen die eindringenden Retroviren, während sie sich gleichzeitig remobilisieren, was zur Vermehrung von replikationsdefekten viralen Kopien im Genom führt und somit die exogenen Retroviren bändigt. Daher können bereits residente Retroviren eine defensive Rolle gegen neu eindringende Viren spielen. In großen Populationen ist der Zähmprozess nur schwer direkt zu beobachten. Auf Inselpopulationen, die den Gründerereignissen unterworfen sind, können jedoch die Fixierung von KoRVs, das Entfernen von schädlichen Mutanten (oder Retroviren) und genetische Drift mit einer stark beschleunigten Ausmaß beobachtet werden. Mithilfe eines populationsgenetischen Vorgehensweise auf Inselpopulationen von Koalas, die im frühen 20. Jahrhundert durch einige einzelne Koalas (St. Bees Island, Queensland) begründet wurden, untersuchen wir direkt den Prozess der Rekombinations vermittelten Zähmung von Retroviren während einer laufenden genomischen retroviralen Invasion und bestimmen die Rolle der genetischen Drift und Selektion bei der Gestaltung von 10% des Wirbeltiergenoms. Wir werden auch zeigen, dass die selektive Kraft wahrscheinlich durch durch KoRV verursachter Krebs ist.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen