Allgemeine Prinzipien der strukturellen Reifung und Integration neugebildeter Körnerzellen in das hippokampale Netzwerk, erforscht mittels Zeitraffer-Aufnahmen und Computermodellen

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Stephan Schwarzacher
• Fachliche Zuordnung: Kognitive, systemische und Verhaltensneurobiologie ; Entwicklungsneurobiologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 429552747

• Erstellungsjahr: 2025

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Strukturelle Reifung und Integration von Neuronen in funktionelle Netzwerke ist ein dynamischer Prozess, der Plastizität auf verschiedenen Ebenen der Entstehung, des Wachstums von Axonen, Dendriten und Synapsen erfordert. Der Gyrus dentatus des Hippocampus ist eine einmalige Hirnstruktur, weil dort zeitlebens neue Neurone entstehen, bekannt als adulte Neurogenese. Die Hinweise auf eine substantielle lebenslängliche Bereitstellung von Neuronen im Hippocampus des Menschen mehren sich und ihre Störung könnte von klinischer Relevanz sein. Der Hippocampus ist auch verantwortlich für bestimmte Formen der Lernund Gedächtnisbildung, die wiederum synaptische Plastizität wie Langzeitpotenzierung (LTP) benötigt. In unserem Projekt untersuchten wir verschiedene Formen neuronaler hippokampaler Plastizität in vivo, in vitro, und in silico. In entorhino-hippokampalen organotypischen Schnittkulturen untersuchten wir die strukturelle Reifung und Integration neu entstandener hippokampaler Körnerzellen (GCs) mittels Liveimaging. Dazu wurden GCs viral markiert und in Zeitraffer-Serien untersucht. Sie zeigten eine hohe Dynamik von Elongation und Retraktion einzelner Dendriten innerhalb von Tagen und Stunden während der Reifungsphase. Die dendritische Dynamik zeigte sich abhängig von der Aktivität des umgebenden Netzwerks, da optogenetische Stimulation die Reifung beschleunigte, während chronische Blockade synaptischer Aktivität die Reifung verlangsamte. Computer-basierte strukturellen Analysen dieser in vitro Daten sowie in vivo Daten von adult geborenen GCs zeigte eine gute Vergleichbarkeit des Zeitverlaufs der dendritischen Reifung. Die Phase hoher dendritischer Dynamik könnte für Regenerationsvorgänge nach Verletzungen bedeutsam sein. Wir entwickelten ein neues Modell lokaler Gewebsschädigung im OTC, dass zur Aktivierung neu entstandener GCs führte. Integration von neuen Neuronen erfordert Synapsenbildung an dendritischen Dornen, deren Größe mit der synaptischen Stärke korreliert und lognormal verteilt ist. Wir verglichen Daten von adult geborenen GCs der Ratte nach LTP-Induktion in vivo mit hippokampalen CA1 Pyramidenzellen aus Munc13-1/Munc13-2 knockout Mäusen mit kompletter Blockade synaptischer Transmission. Im Computer-Modell zeigte sich, dass die intrinsische Plastizität für die Entstehung von Dornen ausreichen könnte, während zusätzlich externe synaptische Plastizität für die Erhaltung der lognormalen Verteilung von Dornen nötig sein dürfte. Induktion von LTP in hippokampalen GCs in vivo beeinflusst auch die Länge des Axon-Initial-Segments (AIS), wo Aktionspotentiale entstehen. Das AIS wird dynamisch durch afferente Aktivität kontrolliert und trägt zur Homeostase der neuronalen Erregung bei. Eine dreidimensionale Analyse der AIS zeigte eine rasche strukturelle Anpassung der AIS und ihrer Cisternal organelle nach LTP. Als Beispiel der klinischen Relevanz veränderter synaptischer Aktivität und Plastizität untersuchten wir zwei Maus-Modelle der Autismus-Spektrum-Störungen (ASD), Neuroligin-3 KO und Neuroligin 4 KO Mäuse in vivo. Neuroligine sind neuronale Adhäsionsmoleküle, die für die Synapsenbildung bedeutend sind. Elektrophysiologische Ableitung von Feldpotentialen der GCs zeigte, dass Interaktionen zwischen verschiedenen Neuroliginen für die Regulation synaptischer Transmission bedeutsam sein könnte. In Summe zeigen unsere Studien die klinische Relevanz dynamischer Änderungen der GCs und des hippokampalen Netzwerks auf.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Neuroligin-3 Regulates Excitatory Synaptic Transmission and EPSP-Spike Coupling in the Dentate Gyrus In Vivo. Molecular Neurobiology, 59(2), 1098-1111.
  Muellerleile, Julia; Vnencak, Matej; Ippolito, Angelo; Krueger-Burg, Dilja; Jungenitz, Tassilo; Schwarzacher, Stephan W. & Jedlicka, Peter
  
• Increased Network Inhibition in the Dentate Gyrus of Adult Neuroligin-4 Knock-Out Mice. eneuro, 10(4), ENEURO.0471-22.2023.
  Muellerleile, Julia; Vnencak, Matej; Sethi, Mohammad Valeed Ahmed; Jungenitz, Tassilo; Schwarzacher, Stephan W. & Jedlicka, Peter
  
• Skewed distribution of spines is independent of presynaptic transmitter release and synaptic plasticity, and emerges early during adult neurogenesis. Open Biology, 13(8).
  Rößler, Nina; Jungenitz, Tassilo; Sigler, Albrecht; Bird, Alexander; Mittag, Martin; Rhee, Jeong Seop; Deller, Thomas; Cuntz, Hermann; Brose, Nils; Schwarzacher, Stephan W. & Jedlicka, Peter
  
• Structural plasticity of the axon initial segment in rat hippocampal granule cells following high frequency stimulation and LTP induction. Frontiers in Neuroanatomy, 17.
  Jungenitz, Tassilo; Bird, Alexander; Engelhardt, Maren; Jedlicka, Peter; Schwarzacher, Stephan W. & Deller, Thomas
  
• Hippocampal damage through foreign body placement in organotypic cultures leads to plastic responses in newly born granule cells. Neural Regeneration Research, 21(3), 1142-1150.
  Jungenitz, Tassilo; Frey, Lukas; Kirscht, Sophia; Schwarzacher, Stephan W. & Zepeda, Angélica