Der Einfluss von 2’-O-methylierten Nukleosiden in der Kontrolle von Transposons und neuronalen Funktionen

• Antragsteller: Professor Dr. Jean-Yves Roignant
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsbiologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 429770405

Fast die Hälfte des menschlichen Genoms besteht aus sich wiederholenden DNA-Stücken, die im Laufe der Zeit den Ort wechseln können, den sogenannten Transposons (TE). Wurden sie vor kurzem noch als «junk» DNA bezeichnet, ist heute bekannt, dass TE eine wichtige Rolle im Organismus spielen. Durch unkontrollierte Mobilisierung können sie jedoch auch Erkrankungen verursachen. So gibt es immer mehr Belege für einen Zusammenhang zwischen erhöhter TE-Mobilisation in älteren Gehirnzellen und neurologischen Erkrankungen. DNA-Methylierung und small non-coding RNAs spielen bekanntermaßen eine entscheidende Rolle in der Kontrolle von der TE-Aktivität. Veränderungen von RNA-Modifikationen wurden ebenfalls bereits mit Gehirnerkrankungen in Verbindung gebracht, die dafür verantwortlichen molekularen Mechanismen sind jedoch noch unbekannt. Unsere bisherigen Daten deuten darauf hin, dass die RNA-Modifikation 2’-O-methylated nucleosides (Nm) die Mobilisierung von TE in Drosophila verhindert, und dass ihre Veränderung zu neuronalen Defekten führt, was auf eine potentielle Verbindung zwischen RNA-Modifikationen, TE-Kontrolle und Gehirnfunktion hindeutet.Das Ziel des smallRNAMOD-Projektes ist es, die Mechanismen von Nm in der Kontrolle von TE-Regulation, genauer gesagt die Funktion von Nm-Methyltransferasen (MTs) in der Regulierung von TE, in Drosophila zu untersuchen. Die Arbeitspakete sind i) die Analyse von TEs und small RNAs, mit Hilfe von genetischen Sensoren und genomischen Ansätzen, um die Population von TE und small RNAs zu untersuchen, welche durch die Depletion dieser MTs beeinflusst werden; ii) die Identifikation von direkten Targets durch high-throughput Methoden ; iii) die molekulare und biochemische Charakterisierung des Zusammenspiels dieser RNA Modifikation mit small RNA Signalwegen.Das neue Gebiet der RNA-Modifikationen, nun Epitranskriptomik genannt, hat kürzlich zu bedeutenden Erkenntnisfortschritte zu den zentralen Schritten der Kontrolle der Genexpression beigetragen. Die vorgeschlagene Kooperationsstudie hat das Potenzial, einen noch unerforschten Bereich der Rolle von RNA Modifikationen beim Schutz des Genoms gegen unkontrollierte Mobilisierung von Transposons und in der Etiologie von Gehirnerkrankungen aufzuklären. Da MTs bekannte Enzyme für medizinische Anwendungen sind, sollte dieses Projekt zudem neue Möglichkeiten eröffnen, um potentielle therapeutische Anwendungen zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Kooperationspartner: Professor Dr. Clément Carré, Ph.D.