Identifizierung neuer Gene für Eierstockkrebs bei Patientinnen mit platinsensitiven Tumoren

• Antragsteller: Dr. Thilo Dörk-Bousset
• Fachliche Zuordnung: Gynäkologie und Geburtshilfe ; Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 429812149

Ein erheblicher Anteil an Eierstockkrebs wird erblichen Keimbahnmutationen zugeschrieben. So sind etwa 15% aller Patientinnen mit Ovarialkarzinom Trägerinnen einer BRCA1- oder BRCA2-Mutation, und es wurden weitere Gene wie z.B. BRIP1, RAD51C und RAD51D beschrieben, in denen Mutationen für ein Ovarialkarzinom disponieren. Dennoch bleibt ein hoher Anteil der familiären Häufung von Ovarialtumoren ungeklärt. Aufgrund der limitierten Möglichkeiten von Familienanalysen besteht Bedarf an neuen Methoden zur Aufdeckung von weiteren Genen in hoch selektionierten Kollektiven. Da die bisher bekannten Gene eine Rolle in der Rekombinationsreparatur von kreuzvernetzten DNA-Doppelsträngen spielen, konzentrieren wir uns zur Identifizierung neuer Genmutationen auf ein Patientinnenkollektiv mit besonders ausgeprägtem Ansprechen auf eine platinhaltige Krebstherapie ("super responders").In dem beantragten Forschungsvorhaben planen wir eine initiale Exomsequenzierung bei 100 ausgewählten Patientinnen mit hochgradig serösem Ovarialkarzinom, die auf Carboplatin ungewöhnlich gut angesprochen haben. Die Sequenzierung wird an genomischer DNA aus Lymphozyten durchgeführt, zudem werden 50 platinresponsive Ovarialtumore sequenziert. Wir testen dann mittels hochparalleler Amplicon-Sequenzierung in einer Fallkontrollstudie von insgesamt 2000 Ovarialkarzinompatientinnen und 2000 gesunden Bevölkerungskontrollen bis zu 24 wiederholt auftretende Gründermutationen mittels direkter Genotypisierung sowie die gesamte kodierende Sequenz von 24 wiederholt mutierten Genen. Aus diesen Ergebnissen wählen wir eine Gruppe von bis zu 20 Mutationen für weitere funktionelle Studien aus. Hierzu verwenden wir Genom-Editierung in immortalisierten Normalepithellinien des Ovars. In homozygoten Wildtyp- und homozygot mutierten Zelllinien wird mit molekular- und zellbiologischen Methoden das pharmakologische Ansprechen gegen Platin sowie die mögliche Rolle der Genmutation in der DNA-Reparatur untersucht. Wir erwarten uns von diesen Untersuchungen die Entdeckung neuer Gene mit Relevanz für die Entstehung von Eierstockkrebs, eine Bestimmung der mit ihnen verbundenen Risiken, und Aufschluss über ihren prädiktiven Wert bei der Tumortherapie mit platinhaltigen Substanzen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Russische Föderation
• Partnerorganisation: Russian Foundation for Basic Research
• Kooperationspartnerin: Professorin Dr. Anna Sokolenko