Analysis of the interaction of Fusobacterium nucleatum and CEACAM1 and its impact on antitumor immunity

• Applicant: Dr. Johanna Galaski
• Subject Area: Gastroenterology ; Pneumology, Thoracic Surgery
• Term: from 2019 to 2023
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 429842436

• Final Report Year: 2023

Final Report Abstract

Ziel dieses Forschungsvorhabens bestand darin, die Wechselwirkungen zwischen Fusobacterium nucleatum und dem Immunsystem im Kontext des Tumormikromilieus eingehender zu erforschen. Zunächst wurde die Interaktion zwischen dem CEACAM-1 binding protein of Fusobacterium nucleatum (CbpF) und dem inhibitorischen Immunrezeptor CEACAM-1 genauer untersucht. Wir zeigten unter Verwendung verschiedener F. nucleatum-Mutanten, dass F. nucleatum CbpF CEACAM1 bindet und aktiviert. Darüber hinaus identifizierten wir CEACAM-Antikörper, die die Wechselwirkung zwischen CbpF und CEACAM1 blockieren. In funktionellen Tests zeigten wir, dass die Aktivierung von CEACAM1 durch CbpF zu einer Hemmung der CD4+ T-Zellantwort führt. Zusammenfassend konnten wir einen Mechanismus charakterisieren, bei dem F. nucleatum sein Oberflächenprotein CbpF nutzt, um das inhibitorische CEACAM1 zu aktivieren und so die Funktion von T-Zellen zu hemmen. Im Rahmen der Forschungsarbeiten zu CbpF/CEACAM1 konnte zufällig die Interaktion zwischen F. nucleatum und dem inhibitorischen Immunrezeptor Siglec-7 identifiziert werden. Wir konnten zeigen, dass diese Interaktion zu einer Inhibition der NK-Zell-Antwort gegenüber Tumorzellen führt. Mittels Immunpräzipitation konnte F. nucleatum RadD als der bakterielle Interaktionspartner von Siglec-7 identifiziert werden. Zusammengenommen beleuchten diese Ergebnisse, wie F. nucleatum die inhibitorischen Immunrezeptoren ausnutzt, um zur Entstehung eines immunsuppressiven Tumormikromilieus beizutragen.

Publications

• CEACAM1 Activation by CbpF-Expressing E. coli. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 11.
  Shhadeh, Amjad; Galaski, Johanna; Alon-Maimon, Tamar; Fahoum, Jamal; Wiener, Reuven; Slade, Daniel J.; Mandelboim, Ofer & Bachrach, Gilad
  
• Fusobacterium nucleatum CbpF Mediates Inhibition of T Cell Function Through CEACAM1 Activation. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 11.
  Galaski, Johanna; Shhadeh, Amjad; Umaña, Ariana; Yoo, Christopher C.; Arpinati, Ludovica; Isaacson, Batya; Berhani, Orit; Singer, Bernhard B.; Slade, Daniel J.; Bachrach, Gilad & Mandelboim, Ofer