Einfluss der Immunzellwanderung auf mukosale Wundheilung und intestinale Entzündung bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen

• Antragsteller: Professor Dr. Sebastian Zundler
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 429884888

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen wie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa sind schubhaft verlaufende entzündliche Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes. Die komplexe Entstehung dieser Erkrankungen beruht auf einem Zusammenspiel zahlreicher Faktoren, insbesondere ist daran auch das lokale Immunsystem des Darmes entscheidend beteiligt. Um in den Darm zu gelangen, müssen Immunzellen dorthin zunächst aus dem Blut auswandern. Darüber hinaus ist auch wieder eine Auswanderung aus dem Gewebe oder der gegenteilige Prozess des Zurückbleibens im Gewebe möglich. All diese Wanderungsbewegungen stellen mögliche Ziele für die therapeutische Behandlung chronisch entzündlicher Darmerkrankungen dar, was durch den erfolgreichen Einsatz des auswanderungs-hemmenden Medikamentes Vedolizumab dokumentiert wird. T- Zellen und Monozyten sowie von ihnen abstammende Makrophagen sind zentrale Bestandteile des Immunsystems im Darm und entscheidend an der Entstehung der Entzündung bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen beteiligt. Über die Mechanismen, die die Wanderung von Monozyten in den Darm kontrollieren sowie über die funktionellen Konsequenzen der Hemmung solcher Vorgänge für von Makrophagen kontrollierte Prozesse wie Entzündung und Wundheilung ist allerdings wenig bekannt. Ebenso konnte eine bestimmte T-Zell-Population, sogenannte gewebsansässige Gedächtnis-T-Zellen (TRM-Zellen), zwar jüngst als entscheidender Vermittler von Entzündung und Schüben bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen und somit als potentieller Kandidat für zukünftige therapeutische Ansätze identifiziert werden, praktisch nutzbare translationale Erkenntnisse stehen allerdings noch aus.Die zentrale Hypothese des Projektes ist, dass die Wanderung und Funktion dieser Immunzellen für die Entstehung chronisch entzündlicher Darmerkrankungen und deren Begleiterscheinungen klinisch bedeutsam ist und somit die detaillierte Erforschung von Zellbewegungen innovative Ansätze zur Etablierung neuer Therapieoptionen und der Optimierung bestehender Behandlungen aufzeigen wird.Hierfür sollen im Rahmen des Projektes zwei wesentliche Ziele verfolgt werden: 1. Die funktionelle Charakterisierung des Homings von Monozyten in den Darm verbunden mit der Analyse der Auswirkungen der Blockade bestimmter Auswanderungsmechanismen für die intestinale Wundheilung und Entzündung. 2. Die Untersuchung der funktionellen Rolle von TRM-Zellen bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, Übertragung des Konzeptes auf Gelenkentzündung sowie die Entwicklung pharmakologischer Strategien, um TRM-Zellen therapeutisch zu modulieren.Die Beantwortung dieser Fragestellungen soll mit einer Fülle innovativer Techniken erfolgen und schließlich zu Verbesserungen in der Therapie betroffener Patienten führen.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen
• Internationaler Bezug: Großbritannien, Niederlande
• Kooperationspartner: Klaas van Gisbergen, Ph.D.; Professor Dr. Alastair Watson