Kombinatorische Biosynthese pilzlicher Meroterpenoid-Biosynthesewege

• Antragstellerin: Professorin Dr. Lena Barra
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie ; Biochemie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 429963852

Das wissenschaftliche Ziel des Forschungsprojekts besteht in der Nutzung fungaler Meroterpenoid-Biosynthesemaschinerien zur Generierung neuartiger Molekülstrukturen mit potentiell verbesserten oder neuen biologischen Eigenschaften, basierend auf dem Konzept der kombinatorischen Biosynthese. Meroterpenoide gehören zu einer strukturell diversen Gruppe hybrider Sekundärmetaboliten mit pharmazeutisch relevanten Eigenschaften. Bekannte Naturstoffe dieser Gruppe und synthetische Derivate hiervon finden bereits Anwendung in der Medizin, beispielsweise als Immunsuppressivum oder wurden als kommerzielle Insektizide entwickelt. Andere bekannte Meroterpenoide enthalten Strukturmotive, welche derzeit als Leitstrukturen für die Entwicklung neuer Medikamente, beispielsweise zur Behandlung von Atherosklerose oder neurodegenerativer Erkrankungen wie Morbus Alzheimer erforscht werden. Neben chemisch-synthetischen Ansätzen bietet die kombinatorische Biosynthese eine vielversprechende Methode, um mittels Rekombination einzelner Biosynthese-Elemente (Gene) neuartige Stoffwechselwege zu veränderten Molekülstrukturen zu generieren. Die genetischen Grundlagen für die Anwendung dieser Methode auf Meroterpenoide wurden erst in den letzten Jahren erschlossen und die gezielte Rekombination geeigneter Gene, um neuartige Moleküle zu generieren ist Gegenstand dieses Forschungsprojekts. Konkret sollen Schlüsselenzyme der Meroterpenoid-Biosynthese, die erst kürzlich entdeckte Klasse der Meroterpenoid-Zyklasen, auf ihr Potential neue Strukturen zu erzeugen untersucht werden. Hierzu soll ihre Substratpromiskuität detailliert erforscht werden, um so Rückschlüsse auf geeignete Gen-Kombinationen ziehen zu können. Basierend auf diesen Erkenntnissen, sollen gezielt neukombinierte Stoffwechselwege in einem mikrobiellen, heterologen Wirt rekonstituiert werden um eine effiziente Produktion der neuen "unnatürlichen" Naturstoffe zu ermöglichen. Im letzten Schritt soll die biologische Aktivität dieser Verbindungen untersucht werden.Die erlangten Erkenntnisse, wie beispielsweise die Entdeckung neuer bioaktiver Verbindungen oder Leitstrukturen, können Beiträge zum medizinischen Fortschritt leisten. Zum Anderen ermöglicht ein vertiefendes Verständnis der Meroterpenoid-Biosynthese und der beteiligten Enzyme das große Potential natürlicher Biosynthesemaschinerien zukünftig für den menschlichen Nutzen zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Japan
• Gastgeber: Professor Dr. Ikuro Abe