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Molekulare Charakterisierung wirtsspezifischer und -unspezifischer Eigenschaften von IdeC, der IgG-spezifischen Protease von Streptococcus canis

Fachliche Zuordnung Medizinische Mikrobiologie und Mykologie, Hygiene, Molekulare Infektionsbiologie
Tiermedizin
Förderung Förderung von 2019 bis 2024
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 430573905
 
Erstellungsjahr 2025

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Streptococcus canis ist ein opportunistischer Erreger der Lancefield-Gruppe G, der die Schleimhäute und die Haut des Wirtes besiedelt und vor allem Katzen und Hunde befällt. S. canis ist auch ein Zoonoseerreger, der nach Übertragung durch Haustiere eine Vielzahl lokaler und systemischer Infektionen beim Menschen verursacht. Verschiedene Virulenzfaktoren von Streptokokken vermitteln die Kolonisierung, das Überleben und die Replikation während der Pathogenese. Dieses Projekt konzentriert sich auf die funktionelle Charakterisierung der Cysteinprotease IdeC von Streptokokken, die spezifisch Immunglobuline des Typs G (IgG) spaltet. Es wird angenommen, dass die Spaltung von IgG eine wichtige bakterielle Strategie darstellt, um die humorale Immunabwehr des Wirts während der Infektion zu umgehen. Frühere Arbeiten haben gezeigt, dass IdeC das IgG von Katzen, Hunden und Menschen spaltet, nicht aber von anderen Tieren, wie Rindern. Das erste Ziel dieses Projekts bestand daher darin, die Ursache für die nachgewiesene Speziesspezifität im Detail zu charakterisieren, indem die Wechselwirkungen zwischen IdeC und Katzen-, Hunde- und Human-IgG biochemisch analysiert wurden. Unsere Ergebnisse zur IgG-Spaltung zeigten, dass die Effizienz der IgG-Spaltung zwischen den verschiedenen Wirtsspezies unterschiedlich ist, wobei die effizienteste Spaltung bei Katzen-IgG auftritt, gefolgt von Human-IgG. Das Hunde-IgG wird mit der geringsten Effizienz gespalten. Um mögliche Gründe für die beobachteten Unterschiede in der IgG-Spaltungseffizienz zu erforschen, haben wir die Spaltung verschiedener IgG-Subtypen quantifiziert. Darüber hinaus haben wir die Auswirkungen posttranslationaler Modifikationen und N-Glykosylierungen von IgG-Molekülen auf die Spaltungseffizienz untersucht. Bei der Analyse der IdeC-Aminosäuresequenz fiel ein ein RGD-Motiv. Dieses Motiv repräsentiert die Aminosäuren Arginin, Glycin und Aspartat und es ist dadfür bekannt, die Interaktion mit eukaryotischen Zelloberflächenrezeptoren, den Integrinen, zu vermitteln. Da die Integrinbindung als wichtiger bakterieller Virulenzmechanismus beschrieben ist, der die Anheftung und Internalisierung an Wirtszellen fördert, bestand ein weiteres Ziel dieses Projektes darin, die potenzielle Funktion von IdeC als Integrin-bindendes Protein von S. canis näher zu untersuchen. Unsere Daten zeigen, dass das an der Bakterienoberfläche lokalisierte Protein IdeC an Endothel- und Epithelzellen bindet. Zudem bestätigten elektronenmikroskopische Analysen, dass diese IdeC-Bindung die bakterielle Aufnahme von S. canis in Wirtszellen vermittelt. Wir haben außerdem die αVβ3-Integrine auf eukaryotischen Zellen als spezifische IdeC-Rezeptoren identifiziert, die eine Interaktion über das RGD-Aminosäure-Motiv vermitteln und dadurch das Eindringen der Bakterien in die Wirtszellen induzieren. Insgesamt haben die Ergebnisse dieses Projektes die Cysteinprotease IdeC als zentralen Virulenzfaktor von S. canis identifiziert, der die humorale Immunevasion durch Spaltung von IgG fördert und zusätzlich Integrin-vermittelt die bakterielle Aufnahme in Wirtszellen erleichtert. Daher tragen die im Rahmen dieses Projekts gewonnenen Daten zur Funktion von IdeC maßgeblich zum Verständnis der wichtigsten Pathogenitätsmechanismen von Streptococcus canis bei.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

 
 

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