Regulation der Antigenvariation durch einen DOT1B/RNaseH2 Proteinkomplex in Trypanosoma brucei

• Antragsteller: Professor Dr. Christian Janzen
• Fachliche Zuordnung: Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 430676033

Posttranslationale Modifikationen des Chromatins regulieren viele wichtige biologische Prozesse wie Replikation, DNA-Reparatur und Zellzykluskontrolle. Wir interessieren uns dafür wie der einzellige, eukaryotische Parasit Trypanosoma brucei epigenetische Mechanismen zur Regulierung der antigenen Variation nutzt, eine der wichtigsten Strategien des Parasiten, um der Immunantwort des Wirts zu entkommen. Die Antigenvariation beruht auf der monoallelen Expression von varianten Oberflächenglykoproteinen (VSG), welches eine dichte Schicht auf der Oberfläche der Parasiten bildet. Die Parasiten entgehen der Immunantwort des Wirtes, indem sie das exprimierte VSG periodisch wechseln. Die genauen Mechanismen, die diesen Wechsel regulieren, sind jedoch immer noch unklar. Wir sind speziell an der Rolle der Dot1-Histonmethyltransferasen während dieser Prozesse interessiert. Dot1 (disruptor of telomeric silencing) wurde ursprünglich in Hefe entdeckt, in denen die Überexpression oder Deletion von Dot1-Enzymen die Deregulierung von telomernahen Genen verursacht. Wir haben kürzlich entdeckt, dass DOT1B, eines der zwei homologen Proteine in Trypanosomen, mit der Ribonuklease RNaseH2 interagiert, die in eukaryotischen Zellen DNA/RNA-Hybride, sogenannte R-Loops, entfernt. Der Verlust der RNaseH2-Aktivität bewirkt in Trypanosomen eine Akkumulation von R-Loops und DNA-Schäden, die interessanterweise zu einer veränderten VSG-Expression führen. Wir wollen die Funktion des DOT1B/RNAseH2-Komplexes in Trypanosomen untersuchen. Neben der allgemeinen Funktion zur Aufrechterhaltung der Genomintegrität möchten wir insbesondere die Hypothese testen, ob der DOT1B/RNAseH2-Komplex an der VSG-Regulation beteiligt ist.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen