Zentrale Regulation von Körpergewicht und Sättigungsgefühl

• Antragsteller: Professor Dr. Peter Kühnen
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung seit 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 430970922

Die Entwicklung von Adipositas in Industrie- und Schwellenländern stellt weltweit auch aufgrund des erhöhten Risikos für die Entstehung von Diabetes Mellitus Typ 2 und kardiovaskulären Erkrankungen eine große Herausforderung für die Gesundheitssysteme dar. Aus diesem Grunde ist es von großer Bedeutung, die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen zu verstehen. In diesem Zusammenhang war die Identifizierung von Tiermodellen und adipösen Patienten mit monogenen Adipositasformen sehr wichtig. Die meisten der bisher nachgewiesenen Mutationen wurden in Genen des sogenannten Leptin-Melanokortin Signalweges entdeckt. Leptin wird dabei im Fettgewebe produziert und aktiviert Leptin Rezeptoren im Hypothalamus. Dies führt zu der Aktivierung von POMC (Pro-opiomelanokortin) exprimierenden Neuronen und zu der Produktion von Melanozyten-stimulierendem Hormon (alpha- und beta-MSH). Alpha- und beta-MSH stimulieren den Melanokortin-4 Rezeptor (MC4R) und führen so zu einem Sättigungsgefühl. Bei Mutationsträgern wurden, abgesehen von Adipositas, weitere klinische Auffälligkeiten wie z.B. eine eingeschränkte Pubertätsentwicklung beobachtet. Obwohl diese zusätzlichen Aspekte Einblicke in die Funktion des entsprechenden Gens zulassen, fehlt es bisher an einer detaillierten klinischen Charakterisierung der Patienten. Im Vordergrund stehen allerdings das gesteigerte Hungergefühl und die Entwicklung einer frühmanifesten Adipositas. Konservative Therapiestrategien und auch chirurgische Interventionen (bariatrische Operationen) führen in der Regel nicht zu einer Reduktion des Körpergewichtes. Aus diesem Grunde ist die Entwicklung neuer Therapieoptionen von Bedeutung. Im Rahmen dieses Antrages möchte ich die identifizierten Mutationen im Leptin Melanokortin Signalweg in induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) von betroffenen Patienten, die in hypothalamische Neuronen differenziert wurden, näher charakterisieren. Zusätzlich wird dieses Projekt von einer detaillierten klinischen Charakterisierung der Patienten begleitet, um neue Erkenntnisse über die Funktion der entsprechenden Gene zu gewinnen. In einem weiteren Schritt wird das etablierte stammzell-basierte in vitro Model genutzt, um neue pharmakologische Stoffe (wie z.B. Leptin Sensitizer) für eine potentielle Therapie der Patienten mit einer seltenen Adipositasform zu testen. Hiermit möchte ich neue Erkenntnisse über die zentrale Regulation des Körpergewichtes gewinnen, welche neue Therapiewege aufzeigen und darüber hinaus potentiell auch auf adipöse Patienten mit häufiger vorkommenden genetischen Varianten übertragen werden können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen