Die Fettgewebe-ATGL reguliert den kardialen Energiestoffwechsel bei Herzinsuffizienz

• Antragsteller: Professor Dr. Ulrich Kintscher
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 431080330

• Erstellungsjahr: 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Die Herzinsuffizienz (HI) mit reduzierter und erhaltener Ejektionsfraktion (HFrEF und HFpEF) ist durch eine Überaktivierung der β-adrenergen Signalübertragung gekennzeichnet, die direkt zur Beeinträchtigung der Myokardfunktion beiträgt. Zusätzlich induziert die β-adrenerge Überaktivierung eine Lipolyse im Fettgewebe, was zur Entwicklung der HI beitragen kann. Kürzlich haben wir nachgewiesen, dass eine fettgewebespezifische Deletion der Adipose- Triglycerid-Lipase (ATGL) eine druckbedingte Herzinsuffizienz bei Mäusen verhindert. In diesem Projekt haben wir die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen untersucht, die während der HI Entwicklung zu den protektiven kardialen Wirkungen durch Hemmung der Fettgewebslipolyse führen. Dazu wurden zwei verschiedene Mausmodelle für Herzschäden und Herzinsuffizienz verwendet. Das Isoproterenol (ISO)-Modell, bei dem eine kurzzeitige Injektion von ISO zu subendokardialer Fibrose und einer Beeinträchtigung der systolischen und diastolischen Funktion führt. Und zweitens das sog. Two-Hit-Modell der HFpEF, das eine 15-wöchige Behandlung mit fettreicher Ernährung und L-NAME umfasst. Die fettgewebespezifische Hemmung von ATGL wurde durch pharmakologische Hemmung mit Atglistatin oder durch eine induzierbare fettgewebespezifische ATGL-Deletion in Mäusen erreicht. Wir konnten zeigen, dass die fettgewebespezifische Hemmung von ATGL vor ISO-induzierter Herzdysfunktion und vor der Entwicklung von HFpEF schützt, wobei sich der globale longitudinale Strain (GLS) und Parameter der diastolischen Dysfunktion signifikant verbesserten. Was die zugrunde liegenden Mechanismen betrifft, so konnten wir feststellen, dass die Reduzierung der ATGL-vermittelten Fettgewebslipolyse die zirkulierenden und kardialen Konzentrationen toxischer Lipidspezies, einschließlich Ceramide und Diacylglycerine, signifikant senkt. Diese Regulation führte zu einer Abschwächung der kardialen Apoptose und Fibrose. Darüber hinaus milderte die ATGL-Hemmung im Fettgewebe die ISO- und HFpEF-induzierte Entzündungsreaktion im linken Ventrikel, was wahrscheinlich zu den kardioprotektiven Wirkungen beiträgt. Zusammenfassend haben wir festgestellt, dass die Hemmung der Lipolyse im Fettgewebe vor frühen Prozessen der Herzschädigung während HI und vor HFpEF schützt. Diese Schutzwirkung beruht auf verschiedenen Mechanismen, die die Reduzierung von kardialer Apoptose, Entzündung und Fibrose umfassen. Derzeit werden für den Einsatz beim Menschen pharmakologische ATGL-Hemmer entwickelt, die spezifisch auf das Fettgewebe wirken. Wenn diese Entwicklung erfolgreich ist, könnten diese Substanzen auf der Grundlage unserer Ergebnisse auf ihre Anwendung bei Patienten mit HFrEF und/oder HFpEF getestet werden.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• The Role of Adipose Triglyceride Lipase and Cytosolic Lipolysis in Cardiac Function and Heart Failure. Cell Reports Medicine, 1(1), 100001.
  Kintscher, Ulrich; Foryst-Ludwig, Anna; Haemmerle, Guenter & Zechner, Rudolf
  
• Adipose tissue–heart crosstalk as a novel target for treatment of cardiometabolic diseases. Current Opinion in Pharmacology, 60, 249-254.
  Smeir, Elia; Kintscher, Ulrich & Foryst-Ludwig, Anna
  
• Cardioprotective Effects of Palmitoleic Acid (C16:1n7) in a Mouse Model of Catecholamine-Induced Cardiac Damage Are Mediated by PPAR Activation. International Journal of Molecular Sciences, 22(23), 12695.
  Betz, Iris Rosa; Qaiyumi, Sarah Julia; Goeritzer, Madeleine; Thiele, Arne; Brix, Sarah; Beyhoff, Niklas; Grune, Jana; Klopfleisch, Robert; Greulich, Franziska; Uhlenhaut, Nina Henriette; Kintscher, Ulrich & Foryst-Ludwig, Anna
  
• Depletion of cardiac cardiolipin synthase alters systolic and diastolic function. iScience, 24(11), 103314.
  Smeir, Elia; Leberer, Sarah; Blumrich, Annelie; Vogler, Georg; Vasiliades, Anastasia; Dresen, Sandra; Jaeger, Carsten; Gloaguen, Yoann; Klose, Christian; Beule, Dieter; Schulze, P. Christian; Bodmer, Rolf; Foryst-Ludwig, Anna & Kintscher, Ulrich
  
• Fat-body brummer lipase determines survival and cardiac function during starvation in Drosophila melanogaster. iScience, 24(4), 102288.
  Blumrich, Annelie; Vogler, Georg; Dresen, Sandra; Diop, Soda Balla; Jaeger, Carsten; Leberer, Sarah; Grune, Jana; Wirth, Eva K.; Hoeft, Beata; Renko, Kostja; Foryst-Ludwig, Anna; Spranger, Joachim; Sigrist, Stephan; Bodmer, Rolf & Kintscher, Ulrich
  
• Pharmacological inhibition of adipose tissue adipose triglyceride lipase by Atglistatin prevents catecholamine-induced myocardial damage. Cardiovascular Research, 118(11), 2488-2505.
  Thiele, Arne; Luettges, Katja; Ritter, Daniel; Beyhoff, Niklas; Smeir, Elia; Grune, Jana; Steinhoff, Julia S.; Schupp, Michael; Klopfleisch, Robert; Rothe, Michael; Wilck, Nicola; Bartolomaeus, Hendrik; Migglautsch, Anna K.; Breinbauer, Rolf; Kershaw, Erin E.; Grabner, Gernot F.; Zechner, Rudolf; Kintscher, Ulrich & Foryst-Ludwig, Anna
  
• An Altered Plasma Lipidome–Phenome Network Characterizes Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. ESC Heart Failure, 11(3), 1553-1566.
  Jovanovic, Nina; Foryst-Ludwig, Anna; Klose, Christian; da Conceicao, Cristina Rozados; Alasfar, Lina; Birkner, Till; Forslund, Sofia K.; Kintscher, Ulrich & Edelmann, Frank