Aktivitäts-abhängige Plastizität des neuronalen Energiemetabolismus im Kontext der Hirnalterung
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Nervenzellen im Gehirn sind für ihre Funktion auf einen optimal funktionierenden Energiestoffwechsel angewiesen. Entsprechend tragen Störungen des neuronalen Energiestoffwechsels zu Alterungsprozessen des Gehirns und dem Fortschreiten neurodegenerativer Krankheiten bei. In früheren Arbeiten konnten wir zeigen, dass synaptische Aktivität zu einer erhöhten Genexpression, d.h. zu einer vermehrten Herstellung zahlreicher Stoffwechselenzyme in Nervenzellen führt. Die dadurch induzierten Änderungen des neuronalen Stoffwechsels haben mutmaßlich eine Reihe schützender Auswirkungen auf die Nervenzellen. Im vorliegenden Projekt haben wir die Hypothese aufgestellt, dass verminderte synaptische Aktivität im alternden Gehirn zu einer verminderten Herstellung der aktivitätsabhängigen Stoffwechselenzyme führt. Dies würde zu einer verminderten Energieversorgung und damit einer verminderten Funktion und Widerstandsfähigkeit der Nervenzellen führen. Im Projekt haben wir daher im Gehirn von jungen und alten Mäusen die Genexpression in Nervenzellen gemessen, die in einem Lernprozess synaptisch aktiviert worden waren. Hierzu haben wir moderne Verfahren der Einzelzell-Sequenzierung (snSeq) und der räumlichen Genexpressionsanalyse eingesetzt. Zudem haben wir im Gehirn junger und alter Mäuse die Stoffwechselaktivität der Mitochondrien bestimmt. Schließlich haben wir versucht, durch gentechnische Expression eines der oben erwähnten aktivitätsabhängigen Enzyme den Stoffwechsel im Alter unabhängig von synaptischer Aktivität zu modulieren. Anschließend haben wir untersucht, ob dies zu einer besseren Erhaltung der Mitochondrien- Aktivität, der Synapsendichte und der Gedächtnisleistung von alternden Mäusen führt. Entgegen unserer ursprünglichen Annahmen konnten wir nur geringfügige altersabhängige Änderungen der Mitochondrien und Synapsen beobachten, welche nur teilweise durch die gentechnische Expression des metabolischen Gens beeinflusst wurden. Ebenfalls entgegen unserer ursprünglichen Hypothese wurde das Lernvermögen durch Expression des metabolischen Gens verringert, statt erhöht. Unsere Untersuchungen der lerninduzierten Expression metabolischer Gene in einzelnen Zelltypen des Gehirns junger und alter Mäuse haben wichtige Einblicke in die Regulation dieses Genprogramms geliefert. Darüber hinaus konnten wir aus den Datensätzen grundlegende Erkenntnisse zur aktivitätsabhängigen Genexpression im Gehirn gewinnen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Live Imaging of the Mitochondrial Glutathione Redox State in Primary Neurons using a Ratiometric Indicator. Journal of Visualized Experiments(176).
Katsalifis, Athanasios; Casaril, Angela Maria; Depp, Constanze & Bas-Orth, Carlos
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Activation of the hypoxia-inducible factor pathway protects against acute ischemic stroke by reprogramming central carbon metabolism. Theranostics, 14(7), 2856-2880.
Madai, Sarah; Kilic, Pinar; Schmidt, Rolf M.; Bas-Orth, Carlos; Korff, Thomas; Büttner, Michael; Klinke, Glynis; Poschet, Gernot; Marti, Hugo H. & Kunze, Reiner
