INTEGER: Integrative Analysis of an Essential Epigenetic Regulator

• Antragsteller: Dr. Till Bartke; Professor Dr. Heinrich Leonhardt, seit 4/2022
• Fachliche Zuordnung: Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Biochemie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 431163844

Die Methylierung der DNA von Säugetieren ist eine essentielle epigenetische Modifikation. Sie ist Voraussetzung für die Embryonalentwicklung und für die Ausdifferenzierung von Zellen. Abweichungen im DNA-Methylierungsmuster sind die Ursache für eine Reihe vererbter oder erworbener Krankheiten, wie z.B. neurodegenerative Erkrankungen oder Krankheiten des Immunsystems, und viele Krebsarten. Um dieser Vielzahl an Erkrankungen besser vorzubeugen, und um diese besser diagnostizieren und behandeln zu können, ist es notwendig ein detailliertes Verständnis der molekularen Mechanismen, die der DNA-Methylierung in Säugern zugrunde liegen, aufzubauen. Unser Projekt bewegt sich in diesen Themenfeld. Der Ausgangspunkt unseres Projekts ist ein Protein, ohne welches DNA-Methylierung nicht stattfinden kann, dessen Funktionsweise aber noch nicht sehr gut verstanden ist: UHRF1. In einer Zusammenarbeit zwischen deutschen, englischen, französischen und japanischen Forschungsgruppen haben wir kürzlich unerwartete und wichtige Einsichten in die molekularen Funktionsweisen dieses Schlüsselproteins erhalten. Auf diesen Ergebnissen aufbauend wollen wir in diesem Projektantrag nun eine Reihe von Hypothesen testen, die sich bezüglich der Rolle dieses Proteins in der DNA-Methylierung aus unseren Vorarbeiten ergeben. Wir haben hierfür einen internationalen Verbund aus Forscherteams gebildet, welche Experten auf diesem Gebiet sind, und die sich gegenseitig methodisch ergänzen. Ein Team aus Frankreich bringt Kompetenzen in Molekularbiologie und Genomik in das Konsortium ein, während zwei Teams aus Deutschland Fachkenntnisse in Chromatin-Biochemie und Strukturbiologie, und in gezielter Genom-Manipulation und Stammzellbiologie beitragen. In dieser Konstellation werden wir biochemische Experimente und Versuche mit maßgeschneiderten Maus ES Zell-Systemen durchführen, um die Funktion von UHRF1 zu klären, und um generell die Mechanismen der DNA Methylierung besser zu verstehen. Wir werden unsere Erkenntnisse durch Vorträge und wissenschaftliche Publikationen der Öffentlichkeit zugänglich machen, und somit einen Beitrag zur nationalen und internationalen wissenschaftlichen Gemeinschaft leisten. Ein wichtiger Teil dieses Projekts wird es auch sein, Lehre an Universitäten zu betreiben, und junge Nachwuchsforscher einzustellen und diesen eine erstklassige wissenschaftliche Ausbildung zuteil werden zu lassen. Dies wird positive Auswirkungen auf die sozialen und wirtschaftlichen Rahmenbedingungen in Deutschland und Frankreich nach sich ziehen. Zu guter Letzt werden wir mit öffentlichen Veranstaltungen Kontakte zu einem breiten Publikum suchen, um auch Laien unsere biologische Grundlagenforschung näher zu bringen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Kooperationspartner: Professor Pierre-Antoine Defossez, Ph.D.
• Ehemaliger Antragsteller: Dr. Sebastian Bultmann, bis 4/2022