Verständnis der molekularen Pathogenese des Leigh-Syndroms und seiner Umkehrung durch Hypoxie

• Antragstellerin: Dr. Maria del Pilar Miranda Vergara
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 431313887

Mitochondriale Fehlfunktionen sind mit einem breiten klinischen Spektrum humaner Erkrankungen, die von schweren mitochondrialen Erbkrankheiten bis zu häufigen neurodegenerativen Erkrankungen wie Parkinson oder Alzheimer reichen, assoziiert. Das Leigh-Syndrom ist eine subakute nekrotisierende Enzephalomyelopathie für die es momentan keine effektive Behandlung gibt und die meist häufigste Kindererkrankung aller Mitochondriopathien. Seit kurzem hat sich die Hypoxie als erfolgsversprechende Behandlungsmethode herauskristallisiert, da sie den neurologischen Phänotyp in einem Mausmodel für das Leigh-Syndrom (Ndufs4 Knockout-Maus) verhindert und reversiert. Obwohl das Leigh-Syndrom vor mehr als 6 Jahrzehnten beschrieben wurde, sind die ihm zugrunde liegenden molekularen Mechanismen nicht bekannt und ein vollständiges molekulares Verständnis seiner Heilung durch die Hypoxie fehlt. Daher ist die wichtigste Priorität dieses Antrages die pathologische Grundlage vom Leigh-Syndrom und den Mechanismen, die zur Heilung durch die Hypoxie führen, mittels neuer Ansätze in der Mausgenetik, Genomik und molekularen Biologie in der Ndufs4 Knockout-Maus zu erleuchten. Um das zu erreichen werden wir erstens den bioenergetischen und Redox-Zustand des Leigh-Syndroms vor und nach Reversierung durch die Hypoxie definieren. Zweitens werden wir den Effektor-Zelltyp und die Genexpressionsprogramme während fortschreitendem Leigh-Syndrom und deren Regulierung durch die Hypoxie bestimmen. Drittens werden wir den Beitrag der Neuroinflammation auf die Pathogenese des Leigh-Syndroms bestimmen. Erfolgreiche Vollendung dieses Forschungsvorhabens wird molekulare Erkenntnisse über Grundlagen neurodegenerativer Erkrankungen in monogener Form von Mitochondriopathien bringen, und die Prinzipien, die wir hier entdecken, werden dazu dienen häufiger auftretende Formen neurodegenerativer Erkrankungen zu verstehen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Vamsi K. Mootha