Translationskontrolle in der kortikalle Zellentwicklung

• Antragstellerin: Professorin Dr. Danny Nedialkova
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 431372074

Die Kortexbildung verläuft in mehreren Stadien, einschließlich neuronaler Proliferation, Migration und Differenzierung. Die Unterbrechung der Durchführung eines dieser Schritte führt häufig zu Anomalien des Gehirns. Die Charakterisierung der molekularen Kontrollen, die die Reifung kortikaler Vorläufer zu Neuronen vorantreiben, ist grundlegend für das Verständnis, wie kortikale Funktionen während der Entwicklung entstehen. Die molekularen Mechanismen, die den Übergang der Vorläufer steuern, und ihre fortschreitende Spezifizierung der neuronalen Abstammung im Kortex sind nicht bekannt.Der zelluläre Pool der tRNS entwickelt sich zu einem unerwarteten Schlüsselfaktor für eine erfolgreiche Kortexbildung. tRNS sind kritische Regulatoren der die zelluläre Homöostase in ihrer Rolle als Adaptoren bei der mRNS Translation. Durch die Bestimmung der Effizienz und Genauigkeit der Translation ist die Häufigkeit zellulärer tRNS Spezies von herausragender Bedeutung für die Qualität und Quantität zellulärer Proteome. Das Gehirn von Säugetieren exprimiert im Vergleich zu vielen anderen Geweben hohe Mengen an tRNS mit eine hohe Variabilität zwischen embryonalen und adulten Stadien. Dementsprechend sind tRNS Defekte stark mit neuronalen Schäden verbunden. Insbesondere sind 79% der Erkrankungen des Menschen, die mit tRNS Genen in Zusammenhang stehen, neurologische Störungen, mit einer besonderen Anreicherung der neurologischen Entwicklungsbedingungen. Die ersten Einblicke in die molekularen Mechanismen, die der Rolle von tRNS in neurologischen Entwicklungsprozessen zugrunde liegen, stammen aus unserer früheren Arbeit, in der wir gezeigt haben, dass eine abweichende tRNS-Modifikation in kortikalen Vorläufern die Translationsgeschwindigkeit bei bestimmten Codons beeinträchtigt. Dieser Defekt löst ER-Stress aus und führt bei Mäusen zur vorzeitigen Neuronenbildung und Mikrozephalie. Auf Grundlage diese bisherigen Befunde schlagen wir nun vor systematisch zu untersuchen wie tRNS Pools die Zelldifferenzierung in der Kortexbildung steuern. In diesem Projekt wird definiert, wie tRNS-Pools gestaltet werden und wie sie spezifische Translationsprogramme bestimmen, um die Erzeugung von Neuronen zu ermöglichen. Mittels genomweiter quantitativer Ansätze werden wir uns mit diesen Fragen befassen, indem wir 1) eine hochauflösende Karte von tRNS-Repertoires in entscheidenden Schritte in der Kortexbildung erstellen; 2) Translationsprogrammen, die wichtige neurologische Entwicklungsprozesse steuern identifizieren; und 3) der physiologische Einfluss von tRNS-Störungen während der Kortexbildung bestimmen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Kooperationspartnerin: Juliette Godin, Ph.D.