Regulierung der ilealen Immunantwort im Rahmen der Überwachung von Darmkrebs durch das Immunsystem: DAMPs, MAMPs und Selbstantigene intestinaler Stammzellen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Diana Dudziak
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Gastroenterologie ; Pathologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 431402787

Dickdarmkrebs stellt für Immunologen eine große Herausforderung dar. Die Prognose für Dickdarmkrebs -Patienten und die Induktion von Chemotherapie-vermittelten Immunantworten ist abhängig vom Nachweis tumorinfiltrierender Lymphozyten, einschließlich T-follikulärer Helferzellen (TFH), im Tumorgewebe. Obwohl die Blockade des Immuncheckpoints PD-1 durch Antikörper bei verschiedenen Tumorarten (z.B. Melanom) sehr erfolgreich zur Reduktion der Tumorlast führt, wirken diese Inhibitoren insbesondere bei Dickdarmkrebs mit fehlender Mikrosatelliteninstabilität (MSI-neg) leider nicht. Daher ist es notwendig, die regulatorischen Prozesse, die tolerogene von immunogenen Immunantworten im Darm unterscheiden, zu identifizieren, um den Weg für die Entwicklung erfolgreicher immuno-onkologischer Ansätze bei Dickdarmkrebs zu ebnen. In den letzten Jahren hat unser deutsch-französisches Team sowohl im murinen System als auch in Patienten experimentell nachweisen können, dass eine durch das Chemotherapeutikum Oxaliplatin induzierte Apoptose im Dünndarm (Ileum) zu einer IL-1β-abhängigen TFH- und B-Zellaktivierung in Gegenwart eines minimalistischen ilealen Mikrobioms führt. Diese Reaktionen korrelieren mit einer effektiven Immunosurveillance von Dickdarmkrebs und implizieren, welches Potenzial die Kombination von Oxaliplatin mit einer PD-1-Blockade hat. Wenn ileale Epithelzellen (IEC) keine Casp3/7-abhängige Apoptose durchlaufen können, wird kein IL-1β freigesetzt. In diesem Falle können durch diese Chemotherapie keine TFH-Antworten hervorgerufen werden, die das Dickdarmkrebs-Wachstum in vivo kontrollieren kommt. Das gleiche gilt, wenn eine tolerogene Mikroflora vorhanden ist. Wir vermuten, dass verschiedene Subpopulationen von ilealen Antigen-präsentierenden Zellen, die durch die Oxaliplatin-induzierte Zellschädigung aktiviert wurden, dafür verantwortlich sind, dass Microbe-Associated Molecular Patterns (MAMPs) für das Priming von TFH- und Krypten-IEC-spezifischen CD8+ T-Zellantworten verantwortlich sind. In dem hier beantragten ANR-DFG-Forschungsvorhaben wird unser bi-nationales Konsortium drei Ziele verfolgen: In WP1 werden wir die IEC-intrinsischen Faktoren untersuchen, die beim immunogenen Zelltod (ICD) zum Tragen kommen (Identifizierung von Selbstantigenen, Damage-Associated Molecular Patterns (DAMPs), Inflammasomaktivierung und Antigen-präsentierende Zellen), in WP2 werden wir uns auf extrinsische Faktoren konzentrieren, die zur Regulation der IECs beitragen (Wechselwirkung mit Mikroben, TFH- und B-Zellreaktionen), während wir in WP3 ileale Immun- und Mikrobiom-Fingerprints in prospektiven klinischen Studien mit Kombinationstherapien von Oxaliplatin und anti-PD1-Antikörper validieren werden. Diese Partnerschaft wird dazu beitragen, die Determinanten von Toleranz und Immunität für die erfolgreiche Entwicklung einer PD1-Blockade in MSI-neg Dickdarmkrebs zu entschlüsseln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Kooperationspartnerin: Professorin Dr. Laurence Zitvogel