Synthesis of Chelocardin, Amidochelocardin, Premithramycinon and Chromocyclin
Final Report Abstract
Das Ziel dieses Projektes war es, einen gemeinsamen Zugang zu den Sekundärmetaboliten Chelocardin, Amidochelocardin, Premithramycinon und Chromocyclin zu erarbeiten. Die diese Naturstoffe kennzeichnenden strukturellen Merkmale sind das tetracylische Grundgerüst, eine Sauerstoff- bzw. Amino-Funktion an C4 sowie einen tertiären Alkohol an C12a. Da diese Naturstoffe interessante biologische Aktivitäten aufweisen, sollte die anvisierte Syntheseroute einen flexiblen Aufbau des CD-Ringsystems im Endspiel der Synthese erlauben. Weitere Beachtung findet die ungewöhnliche relative Konfiguration bei den Chelocardinen. Diese weisen eine anti-Stellung der Aminogruppe und des tertiären Alkohols auf. Bei den „klassischen“ Tetracyclinen liegt eine syn- Anordnung vor. Ein wichtiger Meilenstein auf dem Weg zu einer allgemeinen Synthese dieser Naturstoffe, war der flexible Einbau des tertiären Alkohols (C12a). Durch eine Oxidation mit mCPBA bzw. MMPP konnte der anti-konfigurierte tertiäre Alkohol stereoselektiv aufgebaut werden. Eine sich anschließende Ketol-Umlagerung liefert schließlich stereoselektiv den benötigten syn-konfigurierten tertiären Alkohol. Das tetracyclische Grundgerüst konnte über eine Diels-Alder-Reaktion aufgebaut werden und erlaubt damit die konvergente Synthese von Analoga und Derivaten. Im Endspiel der Synthese konnten das Isoxazol erfolgreich hydrolysiert und die Schutzgruppen entfernen werden. Bis dato ungelöste Schwierigkeiten bildete die finale Hydrolyse der Enamin-Einheit zum korrespondierenden Keton. Weder Variationen der Hydrogenolyse-Bedingungen noch gezielte Hydrolyse-Reaktionen konnten die Enamin-Einheit erfolgreich umsetzen. Die Etablierung dieser finalen Transformation ist gegenwärtig Gegenstand unserer Arbeiten.
