Die Bedeutung von Cadherin 11 in der fruehen Streuung von Krebszellen, Dormanz und Metastasierung

• Antragstellerin: Lena Wullkopf
• Fachliche Zuordnung: Gynäkologie und Geburtshilfe ; Hämatologie, Onkologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 431474090

Die Streuung von Krebs durch den gesamten Körper, auch Metastasierung genannt, ist für 90% der krebsbedingten Todesfälle verantwortlich. Trotz der Komplexität dieser Metastasierung gibt es zunehmende Beweise dafür, dass Krebszellen den primären Tumor sehr früh in der Krebsentwicklung verlassen (z. B. im in-situ Stadium). Diese früh disseminierten Tumorzellen (eDTCs) verbleiben oft jahrelang inaktiv in Sekundärorganen, ein Vorgang, der als Dormanz oder Ruhezustand bezeichnet wird. DTCs können jedoch auch sehr spät noch proliferative Programme wieder aktivieren und zu einem späten metastischen Krankheitsrückfall führen. Ziel dieses Projektes ist es, den Mechanismus der frühen Streuung und der Dormanz von Brustkrebs zu entschlüsseln, wobei der funktionale Einfluss des Adhäsionsproteins Cadherin 11 (CDH11) besonders im Fokus steht. Unsere vorläufigen Daten deuten auf eine pro-invasive / disseminierende und antiproliferative Rolle von CDH11 bei HER2+-Brustkrebs im Frühstadium hin. Daher schlagen wir eine Rolle von CDH11 bei der Streuung prämaligner früher Läsionen sowie der eDTC-Dormanz im Knochenmark (BM), in der Leber und in der Lunge vor. Durch eingehende Untersuchungen der Expressionsdynamik in vitro und in vivo, mit Hile von 3D-Organoidkultur, induzierbarer Knockout (KO) -Systeme, der Einzelzellsequenzierung sowie einer CDH11-Reporter-Maus und der intravitalen Bildgebung, erhoffen wir den Einfluss von CDH11 während der Dormanz und metastatische Reaktivierung von Brustkrebs aufklären zu können. Ein weiteres Ziel dieses Projektes ist es, Nischenkomponenten von CDH11-positiven oder negativen DTCs zu bestimmen, die eine Krebszelldormanz oder eine metastatische Reaktivierung auslösen können. Auf der Grundlage eines detaillierten Verständnisses der Regulation und der Signalgebung von CDH11 möchten wir Strategien entwickeln, die speziell auf die lange Zeit der Dormanz und das spätere Rückfälle von Brustkrebs verhindern.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Julio Aguirre-Ghiso, Ph.D.