Die Rolle von LARP7 bei der Modifikation von RNA und seine Implikation für die Spermatogenese

• Antragsteller: Professor Dr. Utz Fischer; Professor Dr. Gunter Meister
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 431572152

La und La-verwandte Proteine (La-related proteins, LARPs) bilden eine eukaryontische Proteinfamilie, deren strukturelle Gemeinsamkeit das RNA-bindende La Modul ist. Dementsprechend konnten für alle LARP-Familienmitglieder distinkte Funktionen im RNA-Metabolismus gefunden werden, die transkriptionelle und translationale Kontrolle von mRNAs, Regulation der RNA-Stabilität bis hin zu Chaperonaktivität zur korrekten Faltung von spezifischen nicht-codierenden RNAs einschließen. Das LARP7-Protein ist ein ubiquitär exprimierter Faktor der LARP-Familie, dessen bislang am besten verstandene Funktion die negative transkriptionelle Regulation von RNA-Polymerase II (Pol II)-transkribierten Genen ist. Das Protein agiert im Kontext des 7SK RNP-Partikels, welches den positiven Transkriptionselongationsfaktor b (P-TEFb) sequestriert und damit Pol II-Phosphorylierung und Transkriptionselongation inhibiert. In Übereinstimmung mit dieser transkriptions-inhibierenden und damit anti-proliferativen Funktion, können reduzierte Mengen von funktionellem LARP7 die Entstehung diverser Krebsarten begünstigen. Interessanterweise führen aber auch distinkte LARP7-Mutationen zu primordialem Kleinwuchs (Alazami Syndrome), einer Krankheit, die sich durch Wachstumseinschränkung und nukleolärem Stress auszeichnet. Diese Beobachtung lässt vermuten, dass LARP7 neben seiner Rolle bei der negativen Transkriptionsregulation, weitere Funktionen erfüllt, die bislang noch weitgehend unbekannt sind. Die Antragsteller haben kürzlich beobachtet, dass das LARP7-Protein sehr stark während der Spermatogenese exprimiert wird und den Level der 7SK-RNA (und damit des 7SK-RNPs), weit übersteigt. Darüber hinaus erhielten wir experimentelle Evidenz für eine Funktion von LARP7 bei der Modifikation von RNAs die im Kontext des prä-mRNA-Spleißsystems agieren. In unserer Chinesisch-Deutschen Zusammenarbeit möchten wir daher die biochemische Basis dieser bislang unbekannten Funktion von LARP7 und deren Bedeutung in der Keimzellenwicklung untersuchen. Die komplementäre Expertise der beteiligten Laboratorien in der RNA Biochemie (GM und UF) einerseits, und der Keimzell-Biologie (ML) andererseits, wird die Bearbeitung dieses multidisziplinären Projekts ermöglichen und Einblicke in zentrale RNA-vermittelte Prozesse und deren Rolle bei der Spermatogenese erlauben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: China
• Partnerorganisation: National Natural Science Foundation of China
• Kooperationspartnerin: Professorin Mo-Fang Liu