GPRIN Proteine und ihr Einfluss auf die Funktion von Kainatrezeptoren

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Dietmar Schmitz; Professorin Dr. Sarah A. Shoichet
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 431572356

Ionotrope Glutamatrezeptoren sind von entscheidender Bedeutung für die neuronale Kommunikation des Zentralnervensystems. Funktionsbeeinträchtigende Mutationen dieser Rezeptoren verursachen neurologische Phänotypen, einschließlich schwerer Störungen in der Entwicklung des Gehirns. Hinsichtlich ihrer pharmakologischen Agonisten werden drei Gruppen unterteilt: α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazol-propionsäure (AMPA), N-Methyl-D-Aspartat (NMDA), Kainat (KA). Während AMPA- und NMDA-Rezeptoren ubiquitär verteilt sind, weisen Kainatrezeptoren (KAR) interessanterweise mosaikartige Verteilungsmuster auf. Im Gegensatz zu den beiden anderen ionotropen Glutamatrezeptoren werden bestimmte KAR-Funktionen durch die Aktivierung heterotrimerer G-Proteine vermittelt – in einer nicht-kanonischen, metabotropen Art, obgleich diese Kainatrezeptoren nicht zu den G-Protein gekoppelten Rezeptoren (GPCRs) gehören. Unser Ziel ist die Identifizierung und die funktionelle Charakterisierung von KAR-Interaktionspartnern. Wir konnten bereits das Protein GPRIN1 (G protein-regulated inducer of neurite outgrowth 1) als ein solches identifizieren. Wir vermuten, dass GPRIN1 die charakteristischen KAR-Ionenströme modulieren kann, wie z. B. dessen langsame Kinetik. Darüber hinaus könnte GPRIN1 im Komplex mit heterotrimeren G-Proteinen die KAR-Funktion und auch deren Regulation der neuronalen Entwicklung beeinflussen. Um diese Rolle der Assoziation von Kainatrezeptoren mit GPRIN zu untersuchen, werden wir in diesem Programm zwei Teilprojekte durchführen: zum einen werden wir die Beschaffenheit der Interaktion von Mitgliedern der GPRIN-Familie mit den Kainatrezeptoren und deren funktionelle Konsequenzen mit biochemischen und Zell-basierten Methoden aufklären. Im zweiten Teilprojekt werden wir die physiologischen Bedingungen untersuchen, die die funktionelle Assoziation dieser beiden Proteine beeinflussen, und damit auch die Konsequenzen der GPRIN-Signalwirkung auf die endogene Kainatrezeptorfunktion ergründen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen