Servicenavigation

Detailseite

Zurück

Projekt Druckansicht

Entschlüsselung der Rolle von CD46 im Rahmen von T Zell Entwicklungsentscheidungen

Antragsteller Dr. Tilo Freiwald
Fachliche Zuordnung Immunologie
Nephrologie
Förderung Förderung von 2019 bis 2022
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 431725001
 
Erstellungsjahr 2023

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Das Komplementsystem ist ein alter und phylogenetisch konservierter Teil des Immunsystems zur Gefahrenerkennung, das für die Abwehr des Wirts gegen Krankheitserreger von entscheidender Bedeutung ist. Es ist außerdem ein zentraler Koordinator adaptiver Immunantworten und ein Bestandteil der normalen Gewebehomöostase. In den letzten Jahren wurde deutlich, dass Komplement nicht auf den extrazellulären Raum beschränkt ist, sondern als autokrines oder lokales System auch innerhalb von Immunzellen vorhanden ist. Der Zelloberflächenrezeptor CD46 ist ein wichtiges regulatorisches Molekül in diesem neu entdeckten System, insbesondere in T-Zellen, die wichtige Vermittler der menschlichen Autoimmunität sind und stark auf Komplement reagieren. In diesem Projekt haben wir untersucht, wie die CD46-Signalübertragung das Schicksal von T-Zellen beeinflusst. Wir fanden heraus, dass die Aktivierung von CD46 ein T-Zell-Abschaltprogramm antreibt, das vom Vitamin-D-Signalweg abhängt. Dieser Prozess wurde durch dynamische Veränderungen in der epigenetischen Landschaft von CD4 T-Zellen ausgelöst, die Super-Enhancer erzeugten und mehrere Transkriptionsfaktoren rekrutierten, insbesondere c-JUN, STAT3 und BACH2, die zusammen mit dem Vitamin-D-Rezeptor die transkriptionelle Reaktion auf Vitamin D prägten Es wurde festgestellt, dass diese spezifische Signatur in T-Zellen von Patienten mit COVID-19 beeinträchtigt ist. In einer Folgestudie fanden wir heraus, dass Lungenepithelzellen bei Patienten mit COVID-19 lokal Komplement C3 produzieren und zu C3a/C3b, den Liganden von CD46 aktivieren. Lokal aktivierte Immunzellen zeigten zudem eine CD46-Aktivierungssignatur. Es wurde festgestellt, dass pharmakologische JAK-STAT- Hemmung die Komplementaktivierung und Expression Interferon-bezogener Gene reduziert und daher potenziell eine klinische Anwendung bei schweren COVID-19-Erkrankungen haben könnte. Das Verständnis der molekularen Mechanismen, mit denen CD46 das T-Zell-Verhalten bestimmt, ist für die Identifizierung und geeignete Ausrichtung dieses Signalwegs zur Immunmodulation im Zusammenhang mit entzündlichen Erkrankungen beim Menschen von entscheidender Bedeutung.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

 
 

Zusatzinformationen

© 2025 DFG Kontakt / Impressum / Datenschutz

Textvergrößerung und Kontrastanpassung