Eine zentrale Schaltstelle bei der DNA-Schadensantwort: Die Funktion und Regulation des Retinoblastoma Moduls

• Antragsteller: Professor Dr. Arp Schnittger
• Fachliche Zuordnung: Zell- und Entwicklungsbiologie der Pflanzen
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 431823631

Die Schädigung der DNA stellt eine Bedrohung für jede Zelle in einem Organismus dar. Die zelluläre Antwort auf DNA-Schäden besteht aus einer Serie genau kontrollierter Prozesse, die vom Aufspüren der Schädigung, der Aktivierung einer Signalkaskade, welche auch das Anhalten des Zellzyklus bedingt, über die Anreicherung von DNA-Reparaturfaktoren an der beschädigten Stelle des Genoms zur eigentlichen Reparatur und/oder dem Austausch der beschädigten Zelle führt. Bemerkenswerterweise können Pflanzen einen viel höheren Grad an DNA-Schädigungen vertragen als Tiere. Trotz der großen Leistungsfähigkeit und ihrer Relevanz für den Pflanzenanbau gerade unter sich ändernden Klimabedingungen, sind die DNA-Reparaturwege in Pflanzen leider nur sehr wenig verstanden. Darüber hinaus erscheinen auch viele der zentralen DNA-Reparaturmechanismen, die man aus aus Hefe und Tieren kennt, in Pflanzen nur sehr wenig konserviert zu sein. Dies wirft die Frage auf, wieso die pflanzliche Antwort auf DNA-Schäden so effizient ist und welche Komponenten daran beteiligt sind. Die beiden Partner in diesem Projekt konnten nun in ihren Vorarbeiten ein Netzwerk an Genen aufzeigen, dass bei DNA-Schädigung agiert, und in dem das Arabidopsis Homologe des humanen Tumorsuppressorgens Retinoblastoma, RETINOBLASTOMA RELATED 1 (RBR1), eine wesentliche Rolle spielt. RBR1 scheint in Bezug auf DNA-Schadenskontrolle auf zweifache Weise zu agieren. Zum einen als transkriptioneller Regulator von Genen, die bei der Antwort auf DNA-Schäden eine Rolle spielen und zum anderen als möglicher Assemblierungsfaktor von DNA-Reparaturkomplexen an den geschädigten DNA-Stellen selbst. Damit kommt RBR1 eine zentrale Stelle in der Antwort auf DNA-Schäden zu und es bietet sich als Startpunkt für eine detaillierte Untersuchung der DNA-Stress-Antwort in Pflanzen an. Aufbauend auf einer Studie zur genomweiten Identifizierung von RBR1-Zielgenen und einer Proteom-weiten Untersuchung von RBR1 Interaktoren, wollen wir in diesem Projekt die komplementäre Expertise beider Partner nutzen, um die molekularen Mechanismen zu verstehen, durch die RBR1-Zielgene bei DNA-Schäden reguliert werden. Darüberhinaus sollen neue Gene gefunden werden, die bei der Antwort auf DNA-Schäden einen wichtige Rollen spielen. Parallel dazu soll untersucht werden wie RBR selbst bei DNA-Schäden reguliert wird. Da die Vorarbeiten beider Partner gezeigt haben, dass der Proteinabbau sowohl für die Regulation von RBR1 selbst als auch seiner Zielgene unter DNA Stress von großer Bedeutung ist, soll hier ein Focus auf die Kontrolle der DNA- Schadensantwort durch gezielte Proteolyse gelegt werden. Insbesondere wollen wir hier die Hypothese testen, dass dem F-Box-Protein FBL17, das zuvor in Zusammenarbeit beider Partner beschrieben wurde, eine zentrale Rolle bei der Homöostase von RBR1 zukommt und es möglicherweise auch am kontrollierten Abbau von Proteinen beteiligt ist, deren Gene durch RBR1 reguliert werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Mitverantwortlich(e): Dr. Maren Heese
• Kooperationspartnerin: Professorin Dr. Sandra Noir