Die post-synaptische Disruption der Motoneuronen führt zu erhöhter Vulnerabilität und zum Voranschreiten der Erkrankung.

• Antragsteller: Professor Dr. Tobias Böckers; Professor Francesco Roselli, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 431995586

Der Verlust von Motoneuronen (MN) in der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) wurde excitotoxischen Schäden aufgrund Übererregbarkeit zugeschrieben, was mitochondriale Dysfunktion, ER Stress und eine dysfunktionale Autophagie zur Folge hat. Jüngste Erkenntnisse zeigen, dass vulnerable MN lange bevor die Degeneration einsetzt untererregbar, und daher nicht in der Lage sind zu feuern. Eine Wiederherstellung dieser Fähigkeit verringert die Belastungen aufgrund der Krankheit und verzögert die Denervierung. Der Ursprung des Verlustes der Befähigung zum Feuern von MN ist unbekannt und es ist unklar inwieweit dies zur Vulnerabilität von Neuronen beiträgt. Bekannt ist hingegen, dass ein reduzierter synaptischer Input die neuronale Vitalität reduziert indem die Expression neuroprotektiver transkriptionaler Programme vermindert wird. Im Vorfeld haben wir gezeigt, dass postsynaptische Strukturen (insbesondere jene an den Ia Synapsen) morphologische und funktionale Anzeichen von Schäden aufweisen. Speziell shank1 reiche postsynaptische Ansammlungen an Ia Synapsen sind fragmentiert und Homer Cluster sowie GluR4 puncta sind stark reduziert. Forcieren Synaptische Veränderungen das Voranschreiten der Krankheit, indem eine reduzierte MN Erregbarkeit zu einer verminderten aktivitätsabhängigen Neuroprotektion führt? Um dies zu eruieren planen wir genetische Manipulationen welche ausschließlich den synaptischen Input beeinflussen. Im Detail werden wir mutant SOD1 ALS Mäuse mit Shank1 KO Mäusen kreuzen: in den daraus resultierenden doppeltransgenen Mäusen werden selektiv exzitatorische Synapsen in einem frühen Stadium der Krankheit angegriffen. Wir erwarten eine Verschlechterung im Krankheitsverlauf sowie ein beschleunigtes und vermehrtes Auftreten von Krankheitsmarkern beobachten zu können. Parallel dazu werden wir untersuchen ob die Synapsen in Rückenmarkproben von humanen Patienten und nicht von ALS betroffenen Kontrollen Defekte aufweisen. Letztlich werden wir eine Strategie für eine Therapie vorlegen welche die Intaktheit der postsynaptischen Dichte wiederherstellt: mittels AAV Vektoren werden wir gezielt in den Motoneuronen von mutant SOD1 Mäusen, PSD95 oder kurze Shank1 Isoformen überexprimieren. Wir erwarten eine Verbesserung hinsichtlich des Aufkommens von Krankheitsmatkern und ein verzögertes Eintreten der Denervierung verifizieren zu können. Am Ende des Projektes werden wir den kausalen Zusammenhang zwischen synaptischer Dysfunktion und dem Beginn sowie dem Verlauf der Krankheit demonstriert haben. Eventuell können wir mit der Wiederherstellung der synaptischen Integrität einen neuen Ansatz zur Behandlung der MN Krankheit aufzeigen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen