Die post-synaptische Disruption der Motoneuronen führt zu erhöhter Vulnerabilität und zum Voranschreiten der Erkrankung.
Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Ziel des vorliegenden Projekts war es, die Existenz synaptischer Schäden in den Motoneuronen von ALS-Patienten und Mausmodellen nachzuweisen und zu zeigen, dass Eingriffe auf synaptischer Ebene sich positiv auf krankheitsbedingte Erscheinungen auswirken könnten. Wir haben in der Tat einen weitreichenden synaptischen Verlust im Rückenmark von ALS-Patienten nachgewiesen, wobei der synaptische Verlust mit der Krankheitsdauer und dem Ort des Ausbruchs zusammenhing. Anhand von Mausmodellen konnten wir außerdem zeigen, dass die Verbesserung der synaptischen Integrität durch Aktivierung der PKA-Signalübertragung (oder Erhöhung der Erregung) mittels Chemogenetik zu einer geringeren Belastung mit Krankheitsmarkern führte, was auf eine insgesamt positive Wirkung hindeutet. Die Aktivierung von PKA durch endogene Rezeptoren hatte jedoch nur vorübergehende Auswirkungen auf die Physiologie der Motoneuronen, da eine rasche Anpassung durch die Herunterregulierung der Rezeptoren erfolgte. Ähnliche synaptische Phänotypen wurden auch bei Motoneuronen festgestellt, die aus iPSC stammen, die von genetischen ALS-Patienten gewonnen wurden; auch in diesem Fall normalisierte die Modulation der Motoneuronenerregung die synaptischen Strukturen und Zahlen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
-
Autism-associated SHANK3 mutations impair maturation of neuromuscular junctions and striated muscles. Science Translational Medicine, 12(547).
Lutz, Anne-Kathrin; Pfaender, Stefanie; Incearap, Berra; Ioannidis, Valentin; Ottonelli, Ilaria; Föhr, Karl J.; Cammerer, Judith; Zoller, Marvin; Higelin, Julia; Giona, Federica; Stetter, Maximilian; Stoecker, Nicole; Alami, Najwa Ouali; Schön, Michael; Orth, Michael; Liebau, Stefan; Barbi, Gotthold; Grabrucker, Andreas M.; Delorme, Richard ... & Boeckers, Tobias M.
-
Synaptic restoration by cAMP/PKA drives activity-dependent neuroprotection to motoneurons in ALS. Journal of Experimental Medicine, 217(8).
Bączyk, Marcin; Alami, Najwa Ouali; Delestrée, Nicolas; Martinot, Clémence; Tang, Linyun; Commisso, Barbara; Bayer, David; Doisne, Nicolas; Frankel, Wayne; Manuel, Marin; Roselli, Francesco & Zytnicki, Daniel
-
Synaptic disruption and CREB‐regulated transcription are restored by K + channel blockers in ALS. EMBO Molecular Medicine, 13(7).
Catanese, Alberto; Rajkumar, Sandeep; Sommer, Daniel; Freisem, Dennis; Wirth, Alexander; Aly, Amr; Massa‐López, David; Olivieri, Andrea; Torelli, Federica; Ioannidis, Valentin; Lipecka, Joanna; Guerrera, Ida Chiara; Zytnicki, Daniel; Ludolph, Albert; Kabashi, Edor; Mulaw, Medhanie A.; Roselli, Francesco & Böckers, Tobias M.
-
Deletion of the Autism-Associated Protein SHANK3 Abolishes Structural Synaptic Plasticity after Brain Trauma. International Journal of Molecular Sciences, 23(11), 6081.
Urrutia-Ruiz, Carolina; Rombach, Daniel; Cursano, Silvia; Gerlach-Arbeiter, Susanne; Schoen, Michael; Bockmann, Juergen; Demestre, Maria & Boeckers, Tobias M.
-
Shank2/3 double knockout-based screening of cortical subregions links the retrosplenial area to the loss of social memory in autism spectrum disorders. Molecular Psychiatry, 27(12), 4994-5006.
Garrido, Débora; Beretta, Stefania; Grabrucker, Stefanie; Bauer, Helen Friedericke; Bayer, David; Sala, Carlo; Verpelli, Chiara; Roselli, Francesco; Bockmann, Juergen; Proepper, Christian; Catanese, Alberto & Boeckers, Tobias M.
-
Development of sex- and genotype-specific behavioral phenotypes in a Shank3 mouse model for neurodevelopmental disorders. Frontiers in Behavioral Neuroscience, 16.
Bauer, Helen Friedericke; Delling, Jan Philipp; Bockmann, Jürgen; Boeckers, Tobias M. & Schön, Michael
-
Immune activation during pregnancy exacerbates ASD-related alterations in Shank3-deficient mice. Molecular Autism, 14(1).
Atanasova, Ekaterina; Arévalo, Andrea Pérez; Graf, Ines; Zhang, Rong; Bockmann, Juergen; Lutz, Anne-Kathrin & Boeckers, Tobias M.
-
Interleukin-13 and its receptor are synaptic proteins involved in plasticity and neuroprotection. Nature Communications, 14(1).
Li, Shun; Olde Heuvel, Florian; Rehman, Rida; Aousji, Oumayma; Froehlich, Albrecht; Li, Zhenghui; Jark, Rebecca; Zhang, Wanhong; Conquest, Alison; Woelfle, Sarah; Schoen, Michael; O.´Meara, Caitlin C.; Reinhardt, Richard Lee; Voehringer, David; Kassubek, Jan; Ludolph, Albert; Huber-Lang, Markus; Knöll, Bernd; Morganti-Kossmann, Maria Cristina ... & Roselli, Francesco
-
Patterns of synaptic loss in human amyotrophic lateral sclerosis spinal cord: a clinicopathological study. Acta Neuropathologica Communications, 11(1).
Aousji, Oumayma; Feldengut, Simone; Antonucci, Stefano; Schön, Michael; Boeckers, Tobias M.; Matschke, Jakob; Mawrin, Christian; Ludolph, Albert C.; Del Tredici, Kelly; Roselli, Francesco & Braak, Heiko
-
Shank2 identifies a subset of glycinergic neurons involved in altered nociception in an autism model. Molecular Autism, 14(1).
Olde, Heuvel Florian; Ouali, Alami Najwa; Aousji, Oumayma; Pogatzki-Zahn, Esther; Zahn, Peter K.; Wilhelm, Hanna; Deshpande, Dhruva; Khatamsaz, Elmira; Catanese, Alberto; Woelfle, Sarah; Schön, Michael; Jain, Sanjay; Grabrucker, Stefanie; Ludolph, Albert C.; Verpelli, Chiara; Michaelis, Jens; Boeckers, Tobias M. & Roselli, Francesco
-
Spinal motoneuron excitability is homeostatically-regulated through β-adrenergic neuromodulation in wild-type and presymptomatic SOD1 mice.
Antonucci, Stefano; Caron, Guillaume; Dikwella, Natalie; Krishnamurty, Sruthi Sankari; Harster, Anthony; Zarrin, Hina; Tahanis, Aboud; Heuvel, Florian olde; Danner, Simon M.; Ludolph, Albert C.; Grycz, Kamil; Bączyk, Marcin; Zytnicki, Daniel & Roselli, Francesco
