Die Rolle des RNA-Bindungsproteins RBM4 auf Leukämiestammzellaktivität bei der akuten myeloischen Leukämie.
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Der Anteil der Patient:innen mit einer akuten myeloischen Leukämie (AML), die an ihrer der Erkrankung versterben, liegt immer noch bei ca. 25%. Dies liegt u.a. daran, dass es sich bei der AML um eine Stammzellerkrankung handelt, d.h. der Teil der AML Zellen, die die Erkrankung und ggf. Rezidive verursachen, besitzt Stammzelleigenschaften ähnlich wie gesunde hämatopoetische Stammzellen (HSCs), wie z.B. langsames Durchlaufen des Zellzyklus, spezifische metabolische Abhängigkeiten und Resistenzmechanismen gegenüber Standardchemotherapeutika, die insbesondere auf sich schnell teilende Vorläuferzellen ausgerichtet sind. Das Verständnis solcher Stammzelleigenschaften bei malignen und gesunden hämatologischen Stammzellen ist daher essentiell, um die Erkrankung besser zu verstehen und alternative Therapiestrategien zu entwickeln. Dass nicht nur die klassische Regulation der Transkription von Genen, sondern auch post-transkriptionelle Mechanismen dabei eine Rolle spielen, wurde in den letzten Jahren zunehmend etabliert. In diesem Projekt haben wir die Rolle und den Mechanismus des RNA-bindungsproteins (RBP) RBM4 bei der AML und in gesunden HSCs funktionell untersucht. Wir zeigen zum ersten Mal, dass RBM4-Verlust über shRNA und CRISPR/Cas9 insbesondere einen negativen Effekt auf das stammzell-angereicherte CD34+CD45RA- Kompartiment hat und viel weniger auf reifere CD34+CD45RA+ Vorläuferzellen, die keine HSC-Eigenschaften mehr besitzen. Ebenso zeigt sich bei der AML ein differenzierter Effekt auf das langsam proliferierende, Leukämiestammzell- (LSC)-angereicherte, CD34+GPR56+ im Vergleich zu dem sich schnell teilenden CD34-GPR56+ Kompartiment. Über RNA-seq nach Herunterregulation von RBM4 in primären AML Zellen fanden wir heraus, dass insbesondere an der Mitose beteiligte Gene nach RBM4 Verlust hochreguliert werden. Ergebnisse aus Zellzyklus-Analysen wiesen ebenfalls darauf hin, dass RBM4 am G2/M-Übergang beteiligt sein könnte. Unsere Ergebnisse etablieren daher die Rolle eines RNA-bindungsproteins in der Zellzyklusregulation und weisen auf eine differenzielle Vulnerabilität von gesunden und leukämischen Stamm- versus Vorläuferzellen im G2/M-Checkpoint hin. Ob und wie dies therapeutisch genutzt werden kann, wird Focus weiterführender Projekte sein.
