Auswirkung veränderter Dopamin Signalübertragung auf die Verschaltung des Serotoninergen Systems in Drosophila
Kognitive, systemische und Verhaltensneurobiologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Parkinson-Krankheit resultiert aus einer fortschreitenden Degeneration des dopaminergen nigrostriatalen Systems, die letztendlich zu einem Rückgang der Bewegungskontrolle führt, und mit Ruhetremor, Rigidität und Haltungsinstabilität einhergeht und auf eine Kombination aus Umweltfaktoren und undefinierter individueller genetischer Anfälligkeit zurückzuführen ist. Es wurde gezeigt, dass die Degeneration dopaminerger Neuronen innerhalb der Substantia nigra pars compacta direkte Auswirkungen auf der Plastizität von serotonergen Neuronen hat. Tyrosin Hydroxylase defiziente Drosophila, die nicht in der Lage sind, Dopamine im Zentralnervensystem zu produzieren, zeigen eine Vielzahl von Verhaltensdefiziten, die mit den Phänotypen von TH-mutierten Mäusen vergleichbar sind. Unsere eigenen detaillierten anatomischen Studien des Nervensystems dieser Tyrosine Hydroxylase defizienten Fliegen zeigte Veränderungen im Innervationsmuster von serotonergen Neuronen, wie beispielsweise eine Hyperinnervation in Gehirnregionen, die unter normalen Bedingungen hauptsächlich von dopaminergen Neuronen innerviert werden. Solche beobachteten DA-abhängigen Veränderungen in der Anatomie von 5-HT-Neuronen lassen auf eine direkte oder indirekte Kommunikation zwischen DA-produzierenden Zellen und 5-HT-produzierenden Neuronen schließen. Das ursprünglich vorgeschlagene Projekt zielte auf die Identifizierung solcher Schaltkreisverbindungen ab und darauf, wie sich diese unter veränderten Signaleigenschaften von Dopamin- Neuronen verändern können. Um solche Veränderungen in der Konnektivität neuronaler Schaltkreise aufgrund einer veränderten neuronalen Aktivität dopaminerger Neuronen zu verstehen, ist es entscheidend, die neuronalen Schaltkreise modulatorischer Neuronen unter normalen Bedingungen zu identifizieren und zu beschreiben. Monoaminerge Neuronen haben eine relativ überschaubare Anzahl und charakteristische Morphologie, die die Identifizierung einzelner Neuronen im Elektronenmikroskop-Datensatz ermöglicht. In einem ersten Schritt haben wir dem Janalia FlyEM-Projekt dabei geholfen, 31 % der Monoamin-Neuronen in den EM-Connectome-Daten zu identifizieren und haben nun eine Abdeckung von 96 % aller monoaminärgen Neuronen im EM Connectome-Datensatz erreicht. Da eine eindeutige Identifizierung der endgültigen Übereinstimmung und Verifizierung mit herkömmlichen Methoden auf 2D-Displays nicht gänzlich möglich ist, haben wir in Zusammenarbeit mit dem CRC1451 die CAVE 3D Virtual Reality-Einrichtung unserer Universität genutzt, um unsere identifizierten Kandidaten im EM- Datensatz mit lichtmikroskopischen Bildern von Antikörpern von 10 einzelnen Individuen zu vergleichen und endgültig zu validieren. Dank der Charakterisierung der monoaminergen Neuronen haben wir ein spezifisches DAN auf einer Gehirnseite identifiziert, welches die Antler- (Geweih) region innerviert, ein symmetrisches Neuropil, das sich im dorsomedialen Protozerebrum des Fliegenhirns befindet. Wir exprimierten ektopisch menschliches α-Synuclein (hα-syn) zusammen mit präsynaptisch gezieltem Syt::HA in einzelnen DANs, die diese Region innervieren und fanden heraus, dass die Expression von hα-syn in DANs, die das ATL innervieren, zu einer asymmetrischen Depletion der synaptischen Konnektivität führt. Dieses Ergebnis stellt das erste Beispiel für eine unilaterale Prädominanz für den Fortschritt der Degeneration in einem Invertebratenmodell für die Parkinson-Krankheit darstellt.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Asymmetric Presynaptic Depletion of Dopamine Neurons in a Drosophila Model of Parkinson’s Disease. International Journal of Molecular Sciences, 24(10), 8585.
Zhang, Jiajun; Lentz, Lucie; Goldammer, Jens; Iliescu, Jessica; Tanimura, Jun & Riemensperger, Thomas Dieter
