Entwicklung von Phenylalaninamiden und Piperidin-4-carboxamiden mit antibakterieller Wirkung gegen resistente Mykobakterien - Synthetische Derivatisierung, antimykobakterielle Testung und pharmakokinetische Charakterisierung

• Antragsteller: Dr. Adrian Richter
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie ; Medizinische Mikrobiologie und Mykologie, Hygiene, Molekulare Infektionsbiologie ; Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 432291016

Das Forschungsvorhaben hat die Entwicklung zweier antibakterieller Stoffklassen zum Ziel, die Wirksamkeit gegen arzneistoffresistente Mykobakterienarten zeigen. Nicht-tuberkulöse Mykobakterien, e.g. Mycobacterium abscessus und Mycobacterium avium, aber auch Mycobacterium tuberculosis (mit erworbener Arzneistoffresistenz) verursachen schwere pulmonale Infektionen und diese können wegen der ausgeprägten Unempfindlichkeit gegenüber Antibiotika nur unzureichend behandelt werden. Daher soll im Rahmen des Forschungsvorhabens durch eine interdisziplinäre Nutzung von Methoden der medizinischen Chemie und Mikrobiologie die Entwicklung von Wirkstoffkandidaten vorangetrieben werden, die hohe antibakterielle Aktivität gegen Mykobakterien mit guten pharmakokinetischen Eigenschaften vereinen.Die Verbindungen gehören zur den Stoffklassen der Piperidin-4-carboxamide und Phenylalaninamide. Beide Verbindungsklassen wurden bereits hinsichtlich ihrer Aktivität und Struktur-Wirkungsbeziehungen charakterisiert, was durch mehrere Publikationen des Antragstellers belegt ist. Bei den Phenylalaninamiden handelt es sich um Inhibitoren der mykobakteriellen RNA-Polymerase, während die Piperidin-4-carboxamide durch Inhibition der Gyrase wirken. Die aktivsten Derivate beider Stoffklassen erreichen gegenüber den Pathogen Mycobacterium abscessus minimale Hemmkonzentrationen zwischen 0.4 und 0.8 µM und sind zudem gegen Mycobacterium tuberculosis aktiv. Im Rahmen eines DFG Sachbeihilfe Projektes war es möglich Syntheserouten für beide Stoffklassen zu etablieren, die Verbindungen zu derivatisieren und dadurch Informationen über die Struktur-Wirkungsbeziehungen zu gewinnen. Trotz vielversprechender antibakterieller Aktivität zeigen die beiden Stoffklassen eine unzureichende Bioverfügbarkeit in vivo, welche wahrscheinlich durch schnelle metabolische Inaktivierung verursacht wird. An dieser Problemstellung greift der Folgeantrag an: Der Mechanismus der metabolischen Inaktivierung soll durch Analyse der Abbauprodukte aufgeklärt werden, um eine zielgerichtete Optimierung der Verbindungen zu ermöglichen. Durch verschiedene Derivatisierungsstrategien sollen neue Analoga hergestellt werden, deren metabolische Stabilität in vitro und in vivo untersucht werden wird. Ein wichtiger Bestandteil der Forschungsvorhabens ist die mikrobiologische Charakterisierung der neuen Wirkstoffmoleküle gegen pathogene Mykobakterien. Hierfür steht ein in der Arbeitsgruppe etabliertes Methodenarsenal für die Bestimmung der minimalen Hemmkonzentration, Bakterizidie und für die Testung gegen Bakterien während einer Infektion in Makrophagen zur Verfügung. Es gehört zur Zielstellung des Projektes, das neue innovative Methoden entwickelt werden, um eine umfängliche in vitro Charakterisierung von Wirkstoffkandidaten zu gewährleisten. Hierzu zählt die Entwicklung eines fluoreszenz-basierten Bakterizidie-Assays und die Untersuchung der Arzneistoffempfindlichkeit in künstlichem Caseum.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: USA
• Kooperationspartnerinnen / Kooperationspartner: Professorin Elizabeth Campbell, Ph.D.; Professor Thomas Dick, Ph.D.