Die Rolle der Phagozytose für die Modulation und dem Abbau der pathologischen Angiogenese.
Anatomie und Physiologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Proliferativen Netzhauterkrankungen, darunter die diabetische Retinopathie und die Frühgeborenenretinopathie (ROP), sind die häufigsten die Sehkraft bedrohenden Erkrankungen in der westlichen Welt. Eine wichtige Rolle in der Pathogenese dieser Retinopathien spielt die Entzündung und die Hypoxie (Sauerstoffminderversorgung eines Gewebes) der Netzhaut. Hierbei tritt eine Funktionsstörung der Endothelzellen, die die Mikrogefäße der Netzhaut bilden, auf. Im Zuge dieser Funktionsstörung kommt es zu einer Gefäßneubildung (Angiogenese), was den Strahlengang des Lichts zu den Photorezeptoren stört und somit zu einer Sehschwäche und sogar zu einer Erblindung führen kann. Die derzeit verfügbaren Therapien (Laserbehandlung und Injektion von VEGF-Inhibitoren) sind für den Patienten unzureichend, da sie Nebenwirkungen aufweisen und oft auch den Fortschritt der Erkrankung nicht auf Dauer aufhalten oder das Sehvermögen nicht mehr verbessern können. Ziel ist es neue und bessere Behandlungsmethoden für Patienten mit proliferativer Retinopathie zu entwickeln, welche die krankhaften Gefäßneubildungen verhindern sollen. Obwohl allgemein anerkannt ist, dass Endzündungszellen sowohl zur physiologischen als auch zur pathologischen Angiogenese der Netzhaut beitragen, ist unser Wissen über verschiedene Prozesse und zu Grunde liegende Mechanismen, insbesondere in Bezug auf die direkte Interaktion mit Endothelzellen, noch sehr begrenzt. Von daher ist die Untersuchung dieser Mechanismen von entscheidender Bedeutung, um neue potentielle Interventions-Therapien zu entwickeln. Speziell haben wir uns in diesem Projekt mit der Rolle der Phagozytose von apoptotischen Endothelzellen durch residente Immunzellen (Mikroglia) im Zusammenhang mit pathologischer Angiogenese im Mausmodell der sauerstoffinduzierten Retinopathie (OIR) befasst. Wir verwendeten endothelspezifische fluoreszierende Reportermäuse, um die Kinetik der Endothelzellaufnahme durch Mikroglia im OIR-Modell zu untersuchen. Hierbei zeigte sich zum einen, dass vermehrt phagozytierende Mikroglia in unmittelbarer Nähe der pathologischen Gefäße zu finden waren und zum anderen beobachteten wir eine veränderte Phagozytoserate in unterschiedlichen Stadien des OIR-Modells im Vergleich zu Kontrollen. Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass genetisch veränderte Mäuse mit erhöhter, Growth Arrest Specific 6 (GAS6) vermittelter, phagozytischer Aktivität eine reduzierte pathologische Gefäßneubildung im OIR-Modell entwickelten, was durch eine GAS6-Neutralisierung rückgängig gemacht werden. Weiterhin konnten wir in Zellkulturversuchen zeigen, dass eine exogene GAS6- Supplementierung die Mikroglia-Phagozytose erhöhte, was in Therapie Studien im Maus OIR-Model ebenfalls die pathologische Gefäßneubildung begrenzte. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Förderung der Phagozytose von Immunzellen durch die Modulation von GAS6 ein potenzielles neues Ziel für die Behandlung der pathologischen Gefäßneubildung bei proliferativen Netzhauterkrankungen darstellen könnte.
Link zum Abschlussbericht
https://doi.org/10.4126/FRL01-006525039
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Myeloid SOCS3 Deficiency Regulates Angiogenesis via Enhanced Apoptotic Endothelial Cell Engulfment. Journal of Innate Immunity, 12(3), 248-256.
Korovina, Irina; Neuwirth, Ales; Sprott, David; Troullinaki, Maria; Poitz, David M.; Deussen, Andreas & Klotzsche-von, Ameln Anne
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Harnessing retinal phagocytes to combat pathological neovascularization in ischemic retinopathies?. Pflügers Archiv - European Journal of Physiology, 474(6), 575-590.
Klotzsche-von, Ameln Anne & Sprott, David
