Identifikation struktureller Faktoren von RXR-Subtypenselektivität und Design selektiver RXR-Liganden

• Antragsteller: Professor Dr. Daniel Merk
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 432406391

Im beantragten Projekt soll die Möglichkeit studiert werden, die drei Subtypen des humanen nukleären Retinoid X Rezeptors (RXR) individuell und Subtypen-selektiv mit Wirkstoff-artigen Molekülen zu modulieren. RXR spielt eine pharmakologische Rolle in der Krebstherapie als molekulare Zielstruktur des Arzneistoffs Bexaroten, der jedoch alle drei RXR-Subtypen (RXRα, RXRβ, RXRγ) mit etwa gleicher Potenz aktiviert. Die RXRs sind in zahlreiche physiologische und pathophysiologische Prozesse involviert und essentiell für die zelluläre Homöostase, weshalb jede Zellkern-haltige Zelle mindestens einen RXR-Subtypen exprimiert. Der pan-RXR-Agonismus bekannter RXR-Modulatoren bedingt daher erhebliches Nebenwirkungspotenzial und der Arzneistoff Bexaroten bewirkt als unerwünschte Wirkungen unter anderen eine Erhöhung der Triglyzeridspiegel und Hypothyreose. Da die Expression der drei RXR-Subtypen in verschiedenen Geweben und Organen jedoch stark variiert, haben Subtypen-selektive RXR-Modulatoren das Potenzial, therapeutische Wirksamkeit bei gleichzeitig reduzierten Nebenwirkungen zu besitzen.Im vergangenen Jahr gelang uns die Identifikation des Naturstoffs Valerensäure als erstem Subtypen-selektiven RXR-Agonisten wodurch belegt wurde, dass die drei RXR-Subtypen trotz ihrer enormen strukturellen Homologie selektiv durch Liganden moduliert werden können. Ziel dieses Projekts ist daher, die strukturellen Anforderungen an Liganden zu studieren, die eine selektive Modulation von RXR alpha, RXR beta und RXR gamma ermöglichen. Die gewonnenen Erkenntnisse sollen dann kombiniert und angewendet werden, um Subtypen-selektive RXR-Liganden als pharmakologische tools zu entwickeln, mit deren Hilfe, das therapeutische Potenzial der drei Subtypen individuell studiert werden kann.Hierzu sollen gezielt die Struktur-Wirkungs-Beziehungen der Valerensäure als erstem selektiven Modulator untersucht und Derivate des Naturstoffs mit gleicher Selektivität aber verbesserter Potenz entwickelt werden. Die Erkenntnisse, die aus diesen Studien gewonnen werden sollen anschließend auf synthetisch einfacher zugängliche Klassen von RXR-Modulatoren übertragen werden, wobei auch auf bereits begonnene Co-Kristallstrukturanalysen zurückgegriffen werden kann. Neben der Valerensäure als Subtypen-selektivem Liganden bieten auch unsere Co-Kristallstrukturanalysen Hinweise auf vielversprechende Ansätze zur Entwicklung Subtypen-selektiver Liganden. Zum einen unterscheiden sich RXR alpha und RXR beta gemäß unseren Studien in der Größe einer lipophilen Bindungsregion durch unterschiedliche Positionen einer in beiden Subtypen identischen Aminosäure (RXR alpha-Asn306). Zum anderen findet sich in der Ligandbindungsstelle aller drei RXRs ein Cystein (RXR alpha-Cys432), das sich zur Entwicklung kovalenter Liganden eignet. Beide Regionen der RXR-Ligandbindungsstelle sind für Modulatoren zugänglich und sollen durch gezielt entwickelte RXR-Liganden auf ihr Potenzial untersucht werden, Subtypen-Selektivität zu erzeugen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen