Identifikation struktureller Faktoren von RXR-Subtypenselektivität und Design selektiver RXR-Liganden
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Pharmakologische Aktivierung der nukleären Retinoid X Rezeptoren (RXR) bietet therapeutisches Potenzial bei Neurodegeneration, Krebs und metabolischen Erkrankungen. Die weiträumige Verteilung in allen Geweben und die vielfältigen Funktionen der RXRs als transkriptionelle Regulatoren und universelle Heterodimerpartner anderer nukleärer Rezeptoren erfordern allerdings eine selektive Modulation für sichere therapeutische Anwendung. Die verfügbaren RXR Agonisten wie Bexaroten bewirken jedoch eine starke Aktivierung aller RXR- Subtypen (RXRα, RXRβ, RXRγ) und verschiedener RXR-Heterodimere während molekulare Faktoren, die eine Subtypen- oder Dimer-präferenzielle RXR-Aktivierung ermöglichen, unbekannt waren. Aufgrund der enormen Ähnlichkeit der Liganbindestellen der drei RXR Subtypen ist die Entwicklung Subtypen-präferenzieller Liganden eine große Herausforderung, die Entdeckung des Naturstoffs Valrensäure als funktionell selektiver RXRβ-Agonist hat jedoch gezeigt, dass solche Liganden entwickelt werden können. In diesem Projekt haben wir mehrere Ansätze zur Entwicklung Subtypen-präferenzieller RXR-Modulatoren verfolgt. Wir haben das erste Set einheitlicher Co-Kristallstrukturen der drei RXRs mit dem gleichen Liganden als essentielle Basis für Struktur-basiertes Ligand-Design gelöst. In Studien zu den Struktur-Wirkungs-Beziehungen der Valerensäure haben wir Strukturmerkmale, die für die einzigartige Aktivität des Naturstoffs wichtig sind, und ein Derivat mit verbessertem selektivem RXR-Homodimeragonismus identifiziert. Wissenstransfer auf synthetische RXR-Ligandengerüste erlaubte die Entwicklung des ersten Sets aus drei RXR-Agonisten mit präferenzieller Aktivität an je einem Subtyp sowie eines hochpotenten und selektiven pan-RXR-Agonisten als chemical probe. Diese RXR-Modulatoren sind sehr wertvolle Werkzeuge für unsere weitere Forschung an RXR und für die wissenschaftliche Community. Struktureller Vergleich der drei RXR LBDs deutete außerdem auf weitere Möglichkeiten zur Entwicklung Subtypenpräferenzieller Agonisten durch gezielte Wechselwirkungen mit Bindetaschen nahe Asn306 und Cys432 (RXRα) hin. Struktur-geleitetes Design von Liganden, die gezielt diese Regionen adressieren, ermöglichte erhebliche Steigerung der RXRα-präferenziellen Aktivität und eröffnete somit Zugang zu weiteren RXR-Modulatoren der nächsten Generation.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Comprehensive Set of Tertiary Complex Structures and Palmitic Acid Binding Provide Molecular Insights into Ligand Design for RXR Isoforms. International Journal of Molecular Sciences, 21(22), 8457.
Chaikuad, Apirat; Pollinger, Julius; Rühl, Michael; Ni, Xiaomin; Kilu, Whitney; Heering, Jan & Merk, Daniel
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Oxaprozin Analogues as Selective RXR Agonists with Superior Properties and Pharmacokinetics. Journal of Medicinal Chemistry, 64(8), 5123-5136.
Schierle, Simone; Chaikuad, Apirat; Lillich, Felix F.; Ni, Xiaomin; Woltersdorf, Stefano; Schallmayer, Espen; Renelt, Beatrice; Ronchetti, Riccardo; Knapp, Stefan; Proschak, Ewgenij & Merk, Daniel
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Rational Design of a New RXR Agonist Scaffold Enabling Single-Subtype Preference for RXRα, RXRβ, and RXRγ. Journal of Medicinal Chemistry, 66(1), 333-344.
Adouvi, Gustave; Isigkeit, Laura; López-García, Úrsula; Chaikuad, Apirat; Marschner, Julian A.; Schubert-Zsilavecz, Manfred & Merk, Daniel
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Structural Fusion of Natural and Synthetic Ligand Features Boosts RXR Agonist Potency. Journal of Medicinal Chemistry, 66(24), 16762-16771.
Adouvi, Gustave; Nawa, Felix; Ballarotto, Marco; Rüger, Lorena Andrea; Knümann, Loris; Kasch, Till; Arifi, Silvia; Schubert-Zsilavecz, Manfred; Willems, Sabine; Marschner, Julian A.; Pabel, Jörg & Merk, Daniel
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Structural Modification of the Natural Product Valerenic Acid Tunes RXR Homodimer Agonism. ChemMedChem, 18(21).
Zaienne, Daniel; Isigkeit, Laura; Marschner, Julian A.; Duensing‐Kropp, Silke; Höfner, Georg & Merk, Daniel
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Rational design and virtual screening identify mimetics of the RXR agonist valerenic acid. ChemMedChem, 19(5).
Isigkeit, Laura; Kärcher, Annette; Adouvi, Gustave; Arifi, Silvia & Merk, Daniel
