Glutathion-abhangige Reprogrammierung im Melanom und ihre Bedeutung fur die Therapie des Melanoms

• Antragstellerin: Professorin Dr. Svenja Meierjohann
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 432439324

• Erstellungsjahr: 2025

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Das kutane Melanom (CMM) gehört zu den häufigsten bösartigen Krebsarten. Die Melanomtherapie basiert derzeit auf BRAF/MEK-Inhibitoren (die bei CMM-Patienten mit BRAFV600E/K-mutierten Melanomen eingesetzt werden) und Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI). Leider sprechen nur etwas 40-50 % der Patienten langfristig auf diese Therapien an, und ein besseres Verständnis der Resistenzmechanismen ist erforderlich. Melanomzellen weisen eine hohe phänotypische Plastizität auf und können ihre molekulares Makeup leicht umprogrammieren. Dies hilft ihnen auch, dem Therapiedruck standzuhalten. Insbesondere eine geringe Expression von Differenzierungsmarkern und eine Erhöhung von proinvasiven/mesenchymalen Genen gehen mit einer Resistenz gegen BRAF/MEK-Inhibitoren und ICI einher. Kombinationstherapien rücken daher in den Fokus, um etablierte Therapien beim Melanom zu verbessern. Bestimmte Chemotherapeutika können jedoch die Entwicklung von Subpopulationen des mesenchymalen Typs beeinflussen, was möglicherweise den therapeutischen Nutzen schmälert. In früheren Studien haben wir beobachtet, dass eine Verringerung des intrazellulären Antioxidans Glutathion, wie sie nach einer Chemotherapie häufig vorkommt, eine phänotypische Reprogrammierung mit verminderter Differenzierung und verstärkter Signatur des mesenchymalen Typs verursacht. Der Schwerpunkt dieses Projekts lag auf der Identifizierung des zugrundeliegenden Mechanismus, um neue Angriffspunkte für mesenchymale und therapieresistente Tumorzellpopulationen zu finden. Während unserer Studien identifizierten wir entscheidende Determinanten der Glutathionabhängigen phänotypischen Reprogrammierung. Wir konnten zeigen, dass die beiden stressinduzierten Transkriptionsfaktoren ATF4 und NRF2 bei Glutathionmangel stark induziert werden. Beide Faktoren konnten eine Reprogrammierung, gekennzeichnet durch Dedifferenzierung und verstärkte Migration, bewirken. Dieser Effekt war jedoch nur vorübergehend, und NRF2 vermittelte den Phänotyp auch in Abwesenheit von ATF4. Das spezifische ATF4-Programm war somit nicht zwingend erforderlich. Eingehende molekulare Analysen ergaben, dass ATF4 stromaufwärts von NRF2 lokalisiert ist und dass die ATF4- Aktivierung zu einer transkriptionellen Aktivierung des NRF2-Gens (NFE2L2) sowie des Glutathion-metabolisierenden Gens CHAC1 führte. Daher betrachteten wir NRF2 als Hauptdeterminante des mesenchymalen Phänotyps und konzentrierten uns verstärkt auf NRF2. In Mausmodellen des Melanoms konnten wir zeigen, dass NRF2 die Differenzierung blockiert und einen mesenchymalen Phänotyp fördert. Zusätzlich wurde die Expression von Prostaglandin E2 induziert, was zu einer Unterdrückung der Immuninfiltration führte. Zusammenfassend konnten die Daten aus dem Projekt zeigen, dass NRF2 ein wichtiger Mediator der Melanomresilienz ist.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Emerging aspects in the regulation of ferroptosis. Biochemical Society Transactions, 48(5), 2253-2259.
  Nehring, Helene; Meierjohann, Svenja & Friedmann, Angeli Jose Pedro
  
• NRF2‐dependent stress defense in tumor antioxidant control and immune evasion. Pigment Cell & Melanoma Research, 34(2), 268-279.
  Friedmann, Angeli José Pedro & Meierjohann, Svenja
  
• The transcription factor NRF2 enhances melanoma malignancy by blocking differentiation and inducing COX2 expression. Oncogene, 39(44), 6841-6855.
  Jessen, Christina; Kreß, Julia K. C.; Baluapuri, Apoorva; Hufnagel, Anita; Schmitz, Werner; Kneitz, Susanne; Roth, Sabine; Marquardt, André; Appenzeller, Silke; Ade, Carsten P.; Glutsch, Valerie; Wobser, Marion; Friedmann-Angeli, José Pedro; Mosteo, Laura; Goding, Colin R.; Schilling, Bastian; Geissinger, Eva; Wolf, Elmar & Meierjohann, Svenja
  
• NRF2 Enables EGFR Signaling in Melanoma Cells. International Journal of Molecular Sciences, 22(8), 3803.
  Kreß, Julia Katharina Charlotte; Jessen, Christina; Marquardt, André; Hufnagel, Anita & Meierjohann, Svenja
  
• Effect of stress-induced polyploidy on melanoma reprogramming and therapy resistance. Seminars in Cancer Biology, 81, 232-240.
  Meierjohann, Svenja
  
• The integrated stress response effector ATF4 is an obligatory metabolic activator of NRF2. Cell Reports, 42(7), 112724.
  Kreß, Julia Katharina Charlotte; Jessen, Christina; Hufnagel, Anita; Schmitz, Werner; Xavier, da Silva Thamara Nishida; Ferreira, dos Santos Ancély; Mosteo, Laura; Goding, Colin R.; Friedmann, Angeli José Pedro & Meierjohann, Svenja
  
• Messing with cancer therapy: how the melanoma phenotype predicts checkpoint inhibitor response. Signal Transduction and Targeted Therapy, 9(1).
  Meierjohann, Svenja & Bertolotto, Corine
  
• Thiol starvation triggers melanoma state switching in an ATF4 and NRF2-dependent manner. Redox Biology, 70, 103011.
  Meinert, Madlen; Jessen, Christina; Hufnagel, Anita; Kreß, Julia Katharina Charlotte; Burnworth, Mychal; Däubler, Theo; Gallasch, Till; Xavier, da Silva, Thamara Nishida; dos Santos, Ancély Ferreira; Ade, Carsten Patrick; Schmitz, Werner; Kneitz, Susanne; Friedmann, Angeli José Pedro & Meierjohann, Svenja