Antikörpervermittelte molekulare Mechanismen und funktionelle in-vivo Effekte bei der GABAB Rezeptor Autoimmunenzephalitis

• Antragsteller: Professor Dr. Christian Geis; Dr. Hans-Christian Kornau; Professor Dr. Christoph Schmidt-Hieber
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 415914819

Patienten mit GABAB-Rezeptor-Enzephalitis zeigen ein charakteristisches Syndrom der limbischen Enzephalitis mit anterograder Gedächtnisstörung und schweren Krampfanfällen. In der vergangenen Förderperiode haben wir ein Passiv-Transfer-Mausmodell mit Hilfe von Patienten gewonnenen polyklonalen GABAB-Rezeptor-Antikörpern entwickelt, das zu Gedächtnisstörungen führt, die mit denen von GABAB1a-Knockout-Mäusen vergleichbar sind. Darüber hinaus konnten wir feststellen, dass GABAB-Rezeptor-Antikörper vornehmlich auf präsynaptische Auto- und Heterorezeptoren wirken, während postsynaptische GABAB-Rezeptor-induzierte GIRK-Kanalaktivierung und Hyperpolarisation unbeeinflusst blieben. Im Rahmen des vorliegenden Antrags streben wir die Herstellung von aus Patienten gewonnenen monoklonalen GABAB-Rezeptor-Antikörpern an, um die molekularen Wirkungen von Antikörpern auf den GABAB-Rezeptor und nachgeschaltete Pathomechanismen zu untersuchen. Wir werden Elektrophysiologie, Imaging und Verhaltensanalysen in vivo kombinieren, um die Rolle der Antikörper bei der Epileptogenese und bei Hippocampus-abhängigen Lern- und Gedächtnisstörungen zu untersuchen. Zu diesem Zweck wollen wir Antikörper-abhängige Defekte der zellulären Erregbarkeit und der Schaltkreise im Hippocampus verstehen. Durch lokal eingegrenzte Antikörper-Neutralisierung in vivo unter Verwendung von GABAB1/2-ECD-Fc-Fusionsproteinen wollen wir betroffene Regionen im Hippocampus eingrenzen, die für Epilepsie und kognitive Störungen verantwortlich sein können. Schließlich werden wir prüfen, ob von Patienten stammende GABAB-Rezeptor-Antikörper eine ähnliche synaptische Pathologie auch in menschlichen iPSC-Neuronen und in menschlichem Hirngewebe auslösen.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 3004: Pathophysiologie autoimmuner Enzephalitiden – SYNABS