LGI1-Antikörper-induzierte Pathophysiologie am Axonhügel und in präsynaptischen Nervenendigungen

• Antragsteller: Professor Dr. Stefan Hallermann; Professor Dr. Markus Sauer
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 415914819

Die limbische Enzephalitis mit Autoantikörpern gegen das Protein "Leucin-rich glioma inactivated 1" (LGI1) ist die zweithäufigste Unterart der Autoimmunenzephalitis. Die Funktion von LGI1 ist nach wie vor schlecht verstanden, aber es gibt Hinweise darauf, dass LGI1 von Neuronen sezerniert wird, trans-synaptische Dimere bildet und die Funktion des Axoninitialsegments (AIS) kontrolliert. In der ersten Förderperiode fanden wir heraus, dass pathogene LGI1-Antikörper eine Erhöhung der zellulären Erregbarkeit und der synaptischen Freisetzungswahrscheinlichkeit bewirken. Letzteres wird durch eine verringerte Dichte der präsynaptischen Kaliumkanäle Kv1.1 und Kv1.2 verursacht, was zu einer Verbreiterung des präsynaptischen Aktionspotenzials führt. Um die zugrundeliegenden Mechanismen aufzudecken, werden wir die Zusammensetzung und Funktion des LGI1-Proteinkomplexes am AIS und die Rolle des LGI1-Proteinkomplexes bei der Bildung von trans-synaptischen Nanosäulen untersuchen. Zu diesem Zweck werden wir die Gefrierbruch-Replikamarkierung (R. Shigemoto), ‘super-resolution‘ und Expansionsmikroskopie (M. Sauer) sowie Patch-Clamp-Ableitungen an dem AIS (S. Hallermann) und molekulare Analysen des LGI1-Proteinkomplexes in Zusammenarbeit mit dem Mercator-Fellow Prof. Masaki Fukata (Okazaki, Japan) zusammenführen. Prof. Fukata ist ein renommierter Experte für die molekulare Zusammensetzung des LGI1-Proteinkomplexes. Diese Ergebnisse werden unser Verständnis für die vielfältigen Funktionen des LGI1-Proteins verbessern und Autoantikörper-induzierte Pathomechanismen aufklären.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 3004: Pathophysiologie autoimmuner Enzephalitiden – SYNABS
• Internationaler Bezug: Österreich
• Partnerorganisation: Fonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung (FWF)
• Kooperationspartner: Professor Dr. Ryuichi Shigemoto