Die Rolle von DUOX2 für die Kontrolle der intestinalen Mikrobiota und Effekte auf Entzündungen, Krebs und metabolische Krankheiten

• Antragsteller: Privatdozent Felix Sommer, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 432682190

Die intestinale Mikrobiota spielt eine Rolle bei zahlreichen Aspekten der Wirtsphysiologie, beispielsweise durch die Bereitstellung von diätischen Nährstoffen, aber stellt auch eine potentielle Gefahr für Infektionen dar. Reaktive Sauerstoffspezies (ROS) wirken antibiotisch und Eukaroyten nutzen diese daher als protektive Komponente der angeborenen Immunität. Eine exzessive ROS-Produktion kann aber auch zur Gewebeschädigung führen. Die hauptsächlichen Enzyme, welche ROS produzieren, gehören zur Familie der NADPH Oxidasen (NOX) und im Darm ist DUOX2 das am stärksten exprimierte NOX Protein. Intestinale Epithelzellen (IEC) exprimieren DUOX2 und sowohl eine Infektion mit Pathogenen aber auch die normale Mikrobiota induzieren die Expression von Duox2. Wegen seiner antimikrobiellen Aktivität wollen wir untersuchen, ob DUOX2 eine Selektionswirkung auf die Mikrobiota ausübt und ob sich dieses auf Entzündungsreaktionen und den Stoffwechsel auswirkt. Dazu werden wir unsere kürzlich generierte IEC-DUOX2 Maus verwenden, welcher DUOX2 spezifisch in IECs deletiert wurde. In initialen Experimenten konnten wir zeigen, dass unter basalen Konditionen der Verlust von DUOX2-produzierten ROS die Mikrobiota verändert, etwa durch eine Anreicherung des anti-inflammatorischen, kommensalen Bakteriums Akkermansia muciniphila oder eine Reduktion an verschiedenen Bacteroidetes Taxa, welche Energie aus der Nahrung bereit stellen. Darüber hinaus werden wir testen, ob die veränderte Mikrobiota in IEC-DUOX2 Mäusen eine differentielle Suszeptibiltät gegen inflammatorischen oder nahrungs-induzierten Stress vermittelt. Schließlich werden wir analysieren, welche mikrobiellen Faktoren DUOX2 in IECs induzieren. Diese Experimente kombinieren klassische Technologien wie Expressionsanalyse und konditionalen Gen-Knockout mit aktuellen Methoden wie kulturunabhängiger Charakterisierung der Mikrobiota mittels 16S Sequenzierung oder Metagenomik im Mausmodell. Zusammenfassend verspricht dieses Projekt, wichtige neue Einsichten in die Interaktionen zwischen Mikrobiota und Wirt zu generieren, welche dazu verwendet werden könnten, neue Therapiemöglichkeiten zur Behandlung von chronischen Entzündungen, Krebs oder dem metabolischen Syndrom zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen