Multifunktionale Calciumphosphat-Nanopartikel als neuartige HIV-1 Impfstoffplattform

• Antragsteller: Professor Dr. Matthias Epple; Privatdozent Dr. Vladimir Temchura; Professor Dr. Klaus Überla
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 432828510

Die Bedeutung der IgG Fc-Effektorfunktionen für die Wirksamkeit von HIV-Impfstoffen wird zunehmend erkannt. Obwohl verschiedene Arten von Impfstoffen Antikörper mit unterschiedlichen Fc-Aktivitäten induzierbar sind, gibt es keine klare Strategie um HIV-Env-Antikörperreaktionen mit einem gewünschten Muster von Fc-Effektorfunktionen auszulösen. Zuvor haben wir gezeigt, dass die Antikörperreaktionen gagen HIV- Env sowohl bei Menschen als auch bei Mäusen verzerrt sind. Und Env-spezifische CD4 + T-Zellen mit einem Th2-dominanten Phänotyp sind für die IgG1-Bias in Mäusen verantwortlich. Aufbauend auf unseren vorangegangen Studien schlagen wir nun vor, zwei neue auf multifunktionellen Calciumphosphat (CaP) Nanopartikel (NPs) basierende HIV-1-Impfstrategien zu untersuchen. Wir zielen darauf ab, die Env-induzierte Verzerrung der T-Helferzellantworten zu umgehen und gleichzeitig die native trimere Struktur des Env-Immunogens zu erhalten, die erforderlich ist, um Antikörper gegen konformative Epitope zu erzeugen. Das Arbeitsprogramm umfasst eine neuartige Zwei-Komponenten-Impfstoffstrategie, bei der die erste Komponente für die Induktion von T-Helferzellantworten optimiert ist, während die zweite Komponente das Env-Immunogen in der korrekten Konformation für die B-Zellen präsentiert. Für das Priming HIV-Env spezifischer T-Helferzell-Antworten schlagen wir vor, lineare synthetische Peptide von HIV-Env zusammen mit TLR-Liganden für die Th1-T-Zellpolarisation in CaP-Nanopartikeln einzukapseln. Oberflächenfunktionalisierung mit CD11c-Targeting-Antikörpern sollte die NPs zu dendritischen Zellen führen. Für B-Zell-Targeting werden die CaP-NPs , die mit konformativ stabilisierten, löslichen HIV-1-Env-Spikes beschichtet und mit TLR-Liganden funktionalisiert sind, entwickelt und charakterisiert. Eine zweite Impfstrategie umfasst die Rekrutierung heterologer Th-Zellen, die durch einen zugelassenen Impfstoff induziert werden, um eine effiziente intrastrukturelle Hilfe für Env-funktionalisierte CaP-NPs mit eingepackten Viruspartikeln bereitzustellen. Eingewickelte Partikel, die in lizenzierten Impfstoffen verwendet werden, werden vor den Antikörperantworten geschützt, werden aber aufgrund des sauren pH im Endolysosomen nach der Aufnahme durch antigenpräsentierende Zellen schnell ausgepackt. Die Immunogenität der zwei verschiedenen Impfstrategien wird in Mausmodellen bestimmt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen