Die Rolle des Aryl Hydrocarbon Rezeptors in antigen-präsentierenden Zellen in der Atherosklerose

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Dr. Clement Cochain, Ph.D.; Professorin Dr. Alma Zernecke-Madsen
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 432915089

Die Atherosklerose als Hauptursache ischämischer Erkrankungen wie Myokardinfarkt und Schlaganfall wird als eine chronische, inflammatorische Erkrankung der Gefäßwand angesehen, bei der sowohl lokale als auch systemische Immunantworten das Fortschreiten der Erkrankung bestimmen. Dem Liganden-abhängige Transkriptionsfaktor Aryl Hydrocarbon Rezeptor (AhR), der neben pyhsiologischen Liganden auch als xenobiotischer Sensor fungieren kann, wurde kürzlich eine pro-atherogene Rolle bei Exposition mit Umweltgiften zugeschrieben. Die physiologische Bedeutung von Ahr und dessen zelltypspezifische Funktionen wurden jedoch noch nicht untersucht. In vorläufigen Ergebnissen haben wir beobachten können, dass Ahr vor allem von CD11c+ Antigen-präsentierenden Immunzellen produziert wird, und die Defizienz von Ahr in CD11c+ Zellen zu einer vermehrten Atherosklerose im Mausmodell führte, was mit einer vermehrten tumor necrotis factor (TNF)α Produktion assoziiert war. Wir stellen daher die Hypothese auf, dass Ahr in CD11c+ Zellen der Gefäßwand durch eine Eindämmung der Inflammationsantwort und TNFα Produktion die Atherosklerose inhibiert. In diesem Projekt werden wir die Rolle von Ahr spezifisch in CD11c+ Zellen hinsichtlich eines Einflusses auf die Atherosklerose zu verschiedenen Zeitpunkten der Läsionsbildung untersuchen. Wir werden weiter analysieren, in wieweit Ahr die Akkumulation von CD11c+ Zellen in der atherosklerotischen Gefäßwand auswirkt und hier die Genexpression in diesen Zellpopulationen beeinflusst. Wir wollen uns weiter mit den Mechanismen auseinandersetzten, über die der Ahr die TNFα Expression beeinflusst und TNFα in CD11c+ Zellen antagonisieren, um dessen zellspezifischen Einfluss auf die Atherosklerose zu überprüfen. Schließlich werden wir in einem translationalen Ansatz die Expression von Ahr und seiner Effektormoleküle in humanen atherosklerotischen Läsionen untersuchen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen