Zelluläre Ursprünge und Evolution der Plazenta
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Plazenta ist eine faszinierende evolutionäre Neuerung – ein völlig neues Organ, das sich bei Säugetieren entwickelt hat, um den physiologischen Austausch zwischen Mutter und Fötus zu ermöglichen. Dennoch ist bislang nur unzureichend verstanden, wie dieses Organ entstanden ist, sich diversifiziert hat und auf zellulärer Ebene in verschiedenen Arten reguliert wird. In diesem Projekt haben wir die Evolution und Entwicklung der Plazenta durch eine umfassende, vergleichende Einzelzell-Analyse untersucht – basierend auf transkriptomischen und epigenomischen Profilen repräsentativer Säugetiere. Wir haben nahezu 400.000 Einzelkern-Transkriptome aus den mütterlichen und fetalen Plazentakomponenten von neun Säugetierarten, einschließlich des Menschen, generiert. Diese Datensätze umfassen zentrale Stadien der Schwangerschaft und ermöglichten die Erstellung hochauflösender, artenübergreifender Zellatlanten der mütterlich-fetalen Schnittstelle. Parallel dazu generierten wir hochwertige Epigenomdaten für die Mausplazenta, um die genregulatorische Architektur zu untersuchen, die der Zelldifferenzierung zugrunde liegt. Unsere Analysen enthüllten evolutionäre Neuerungen bei muriden Nagetieren, darunter neuartige (Unter)typen von Trophoblastzellen – einschließlich der Aufspaltung des Synzytiotrophoblasten in zwei schichtspezifische Subtypen, sinusoidale Riesenzellen und Spongiotrophoblasten –, die in Menschen, Primaten und anderen Säugetieren fehlen. Durch vergleichende Genexpressionsanalysen in sechs Kernarten konnten wir die evolutionäre Geschichte dieser Zelltypen rekonstruieren. Dabei zeigte sich, dass im muriden Zweig vor rund 27 Millionen Jahren neue Zelltypen entstanden und dadurch die plazentare Schnittstelle bei Nagetieren grundlegend umgestaltet wurde. Um die zugrunde liegenden regulatorischen Mechanismen zu untersuchen, entwickelten wir neuartige Methoden zur Integration von Transkriptom- und Epigenomdaten. Dabei kombinierten wir Autoencoder-basierte neuronale Netzwerke, spezialisierte statistische Modelle und angepasste Strategien, um große zeitliche Entwicklungslücken zu überbrücken. Dies ermöglichte uns, die regulatorische Divergenz zwischen Synzytiotrophoblast-Subtypen zu verfolgen und Transkriptionsfaktoren wie CREB5 und Jun-AP1 als zentrale Treiber der Subtypspezifikation zu identifizieren. Diese Faktoren regulieren Gene, die am Umbau des Zytoskeletts beteiligt sind, was auf eine funktionale Verbindung zwischen Genregulation und der morphologischen Anpassung von Trophoblasten in fetalen versus mütterlichen Plazentabereichen hindeutet. Unsere Ergebnisse positionieren die Plazenta als einzigartigen Ausreißer unter den Säugetierorganen – geprägt nicht durch die Bewahrung alter Zelltypen, sondern durch eine bemerkenswerte Innovation bei der Zelltypentstehung. Diese außergewöhnliche evolutionäre Plastizität macht die Plazenta zu einem idealen System, um eine der fundamentalsten Fragen der Biologie zu adressieren: Wie entstehen neue Zelltypen?
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Sex-biased gene expression across mammalian organ development and evolution. Science, 382(6670).
Rodríguez-Montes, Leticia; Ovchinnikova, Svetlana; Yuan, Xuefei; Studer, Tania; Sarropoulos, Ioannis; Anders, Simon; Kaessmann, Henrik & Cardoso-Moreira, Margarida
