Aufklärung der Smad2/4-abhängigen Differenzierung von Osteoklasten durch Transkriptomanalyse

• Antragsteller: Berno Dankbar, Ph.D., seit 2/2020; Professor Dr. Uwe Kornak
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 433083000

Wir konnten kürzlich zeigen, dass Myostatin, ein Mitglied der TGFβ-Superfamilie, die Bildung von Osteoklasten in hohem Maße verstärkt und dass eine Deletion oder Hemmung von Myostatin die Knochenerosion in den Gelenken arthritischer Mäusen stark verringert. Interessanterweise zeigten Vorarbeiten eine hohe Ähnlichkeit zwischen Myostatin und Activin A: Beide verstärken massiv die RANKL-induzierte Osteoklastenbildung und wirken über Smad2/4-Transkriptionsregulatoren, was darauf hinweist, dass beide Faktoren auf ähnliche Weise die Osteoklastogenese fördern. Ausserdem führte die gleichzeitige Hemmung beider Faktoren zu einer kompletten Hemmung der Osteoklastenbildung, was auf eine essentielle Rolle von Myostatin und Activin A in der Osteoklastendifferenzierung hinweist. Es muss jedoch noch geklärt werden, welche Transkripte durch diese Faktoren induziert werden und welche davon die Osteoklasten-fördernde Wirkung vermitteln. Im aktuellen Projekt wollen wir analysieren, welche Transkripte von Myostatin und Activin A induziert werden, insbesondere welche Isoformen und Spleißvarianten. Zu diesem Zweck werden wir die Sequenzierung von mRNA aus murinen primären und humanen iPSC-abgeleiteten Osteoklasten und Vorläuferzellen, die entweder mit TGFβ1, Myostatin oder Activin A stimuliert werden oder in denen diese Faktoren deletiert oder gehemmt sind, durchführen. Wir gehen davon aus, dass dieses Projekt neue Erkenntnisse über die Mechanismen des Osteoklasten-vermittelten Knochenverlusts liefert und die Entwicklung neuartiger Behandlungsstrategien fördert.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemaliger Antragsteller: David de Gorter, Ph.D., bis 2/2020